Аннотация
Низкоуглеводная диета с высоким содержанием жиров (LCHFD), также известная как кетогенная диета, в течение десятилетий становилась популярной и теряла популярность в качестве терапевтической программы для лечения метаболического синдрома, неправильного управления весом и лекарственно-устойчивых расстройств, таких сложных, как эпилепсия. рак, деменция и депрессия. Несмотря на преимущества этой диеты, медицинские работники все еще сомневаются в ее безопасности из-за повышенного содержания кетонов в сыворотке крови, которое она индуцирует, и ограниченного количества пищевых волокон. Разногласия усугубляются тем, что пациенты плохо соблюдают программу из-за ограничительного характера диеты и симптомов, связанных с дефицитом энергии и желудочно-кишечными проблемами во время вводной фазы диеты и фазы перехода на энергетический субстрат. Представленные здесь исследования демонстрируют безопасность и эффективность диеты, включая научную поддержку и обоснование применения экзогенных кетоновых тел и источников кетонов в качестве дополнения к ограничительному диетическому протоколу или в качестве альтернативы диете. В этом обзоре также подчеркивается синергизм, обеспечиваемый экзогенным кетоном,β- гидроксибутират (BHB), сопровождаемый жирной кислотой с короткой цепью, бутиратом (BA) в контексте клеточных и физиологических исходов. Необходима дополнительная работа, чтобы раскрыть молекулярные механизмы, с помощью которых эта программа приносит пользу для здоровья.
1. Введение
Многие из наших клеток могут использовать жир в отсутствие глюкозы для выработки энергии (АТФ) из жирной кислоты. Однако мозг не может получать окисляемые жиры в качестве источника энергии, поскольку они не могут легко пересечь гематоэнцефалический барьер. Водорастворимый кетон с более низким молекулярным весом может пересекаться и обеспечивать нейроны очень эффективным источником энергии [ 1 , 2 ]. Нейроны могут процветать, используя кетоны в качестве источника топлива; и некоторые считают, что это превосходный источник энергии, особенно для людей с генетической предрасположенностью или заболеваниями, вызванными образом жизни, связанными с нарушением метаболизма глюкозы [ 3 ], включая когнитивные нарушения [ 4 , 5 ].
Говорят, что диетический жир сыграл решающую роль в эволюции человеческого мозга, поскольку мозгу нужна плотная калорийная нагрузка, чтобы поддерживать его энергетически, но также нужны строительные блоки жира для поддержки его развития [ 6 ]. Эта догма определенно сохраняется и сегодня, основываясь на исследованиях, которые показывают, что докозагексаеновая кислота (ДГК) и другие жиры играют решающую роль в росте и функционировании нервной ткани. Аномалии жирового обмена или дефицит пищевых жиров могут мешать развитию и функционированию мозга [ 7 ]. Фактически, эксперты утверждают, что отказ от диеты с высоким содержанием жиров может быть больше причиной эпидемии метаболического синдрома в Северной Америке.
Статистический обзор потребления макронутриентов в США сегодня показывает рост числа случаев ожирения, коррелирующий со снижением количества пищевых жиров; что, как следствие, приводит к увеличению потребления углеводной пищи [ 8 ]. Где-то посередине, ближе к низкоуглеводной части диеты, находится здоровая среда, в которой источники обработанных углеводов ограничены, а полезные жиры загружены, но хорошее количество свежих овощей (источники углеводов с низким гликемическим индексом) по-прежнему составляет значительный компонент диета [ 9 ]. В частности, предполагается, что более низкое общее потребление источников углеводов — более здоровый способ пойти с этим выбором, составляющим, в основном, более низкую гликемическую нагрузку и более высокий состав клетчатки.
Хорошо известно, что диетическое ограничение в виде калорийной или углеводной депривации способствует кетогенезу и повышению уровня кетонов в сыворотке [ 10 ]. Низкоуглеводная диета с высоким содержанием жиров (LCHFD) в течение десятилетий становилась популярной и теряла популярность в качестве терапевтической программы для лечения метаболического синдрома [ 11 ]; эпилепсия [ 12 ]; когнитивный дефицит [ 13 ]; неврологические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, при которых показано, что она подавляет вредный амилоидный белок [ 14 ]; как активатор разобщающей белковой активности термогенеза [ 15 ]; и похудание [ 16]. Кетогенная диета — это далеко не новая концепция. Понимание того, что этот диетический протокол может эффективно снизить частоту приступов [ 17 ] и помочь в лечении даже лекарственно-устойчивой эпилепсии [ 18 ], было установлено еще в 1920-х годах [ 19 , 20 ].
В этом обзоре подчеркивается преимущество кетогенной диеты или диеты с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров и приводятся убедительные доказательства ее безопасности и эффективности. Также представлены научные обоснования и обоснование введения экзогенного кетонового тела и других источников кетонов различных типов в качестве дополнения к протоколу ограничительной диеты или в качестве альтернативы диете. Мы рекомендовали специальный протокол, который включает введение экзогенного кетона, β- гидроксибутирата (BHB), в сочетании с короткоцепочечной жирной кислотой, бутиратом (BA). В этом обзоре подчеркивается синергизм, обеспечиваемый этой комбинацией BHB-BA в контексте передачи клеточных сигналов и контроля воспаления, а также его использования в качестве субстрата для генерации АТФ через цикл TCA.
2. Что такое кетогенная диета?
Кетогенная диета представлена четко выраженным профилем макроэлементов: 65–70% жира; 20% белка; и 5–10% углеводов. Ежедневное потребление углеводов в среднем не превышает 75 граммов, чтобы оставаться в состоянии кетоза; максимум 50 грамм является предпочтительным. Одна чашка вареного риса, например, опрокинет кетогенное состояние с 50 граммами углеводов, как и большое яблоко или банан для многих с количеством до 40 граммов каждого. Тип белка, выбранный в диете, также может иметь большое влияние на уровень глюкозы в сыворотке. Лейцин, кетогенная аминокислота, которой часто бывает много в типичной диете, может оказывать значительное влияние в поддержку кетогенной инициативы, на чувствительность к инсулину и клиренс глюкозы в сыворотке [ 21]. Другие аминокислоты, такие как аланин, цистеин и глицин, обладают высокой глюконеогенностью и во время голодания или энергетической депривации могут легко превращаться в глюкозу организмом [ 22 ]. Глюконеогенные / глюкогенные аминокислоты также включают аргинин, серин и пролин. Эти аминокислоты, употребляемые в пищу в больших количествах как источник белка, могут противодействовать кетогенной инициативе.
Хотя умеренная гиперкетонемия приносит значительную пользу для здоровья, независимо от того, используется ли она для лечения или просто улучшения качества жизни, это состояние нелегко достичь и поддерживать без значительного планирования и диетических жертв [ 23 , 24]. Фактически, кетогенный образ жизни очень трудно поддерживать сегодня для большей части населения мира, учитывая наши культуры, ориентированные на углеводы. Источники углеводов также скрыты во многих обработанных пищевых продуктах. Споры, порожденные медицинским сообществом в отношении рисков кетоацидоза, просто помогают неспециалистам сделать выбор по пути наименьшего сопротивления — по курсу, насыщенному углеводами. Тем не менее, пищевой кетоз сильно отличается от кетоацидоза. Кетоз, вызванный диетическими модификациями, которые ограничивают потребление углеводов (или уменьшают общее количество калорий) и повышают потребление здоровых жиров, сильно отличается от патологического кетоацидоза, связанного с диабетом 1 типа и связанными с ним диабетическими состояниями [ 25 , 26]. Безопасная гиперкетонемия может достигать уровней до 10 мМ при длительных периодах голодания или настойчивости при кетогенной диете [ 27 , 28 ]. Тем не менее, кетоз, как правило, регулируется в этот момент механизмами обратной связи [ 29 ]. Кетоацидоз в большей степени характеризуется уровнем кетонов в сыворотке, превышающим 18 мМ [ 30 ].
- Почему кетогенный образ жизни?
Мы стали невосприимчивыми к тому факту, что глюкоза в сыворотке сама по себе очень токсична для организма, когда ее не контролировать, и мы не можем оценить параллели с кетоновыми телами в сыворотке. Когда уровень глюкозы в сыворотке не регулируется, образующиеся в результате продвинутые гликозилированные конечные продукты (AGE) [ 31 , 32 ] и воспаление [ 33 , 34 ] создают значительную токсичность [ 35 ] и риск заболеваемости [ 36 ]. AGE-модифицированные ЛПНП (липопротеины низкой плотности) являются причиной атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний [ 37]. Реакция организма на диету, которая обеспечивает получение продуктов с высоким гликемическим индексом, не способствует здоровью. Базовое понимание эндокринной физиологии говорит нам, что каждый раз, когда мы повышаем уровень инсулина из-за потребления углеводной пищи с высоким гликемическим индексом, липолиз ингибируется, и энергетические субстраты отправляются на хранение, в том числе в клетки жировых клеток [ 38 ]. Эта деятельность способствует накоплению жировых отложений и снижает возможность окисления жирных кислот в качестве энергетического субстрата в сидячем или загруженном состоянии.
Поглощение кетонов сыворотки клетками происходит независимыми от инсулина путями [ 39 ]. Следовательно, поскольку инсулинорезистентность может ухудшать доступность глюкозы для инсулинозависимых клеток, кетон может использоваться в качестве энергетического субстрата, несмотря на дисфункцию инсулина. Кроме того, данные показывают, что повышенное содержание кетоновых тел в сыворотке подавляет выработку глюкозы в печени и с помощью этого механизма также помогает снизить повышенный уровень глюкозы в сыворотке [ 40 ]. Кетогенная диета, безусловно, является антидиабетической для пациента с диабетом 2 типа и может сыграть роль в лечении [ 41 ].
То, что показывают исследования, становится общепринятым; ограничение углеводов может внести значительный вклад в улучшение контроля веса [ 42 , 43 ], улучшение контроля уровня глюкозы в сыворотке у пациентов с преддиабетом и диабетом [ 44 ] и даже снижение частоты потребности в инсулине в случаях инсулинозависимых диабетических состояний [ 45 , 46 ]. Ограничение углеводов — не единственная диетическая стратегия, которая борется с заболеваемостью, связанной с образом жизни.
Каким бы полезным оно ни было для контроля веса и коррекции метаболического синдрома, ограничение калорий за счет ограничения углеводов, как известно, плохо переносится, если только оно не сочетается с компенсирующим повышенным потреблением жиров, которое способствует эквикалорийному исходу [ 47 ]. Диета LCHF способствует снижению уровня глюкозы в сыворотке, включая уровень глюкозы в сыворотке крови натощак и толерантность к глюкозе [ 48 ]. Если потребление углеводов достаточно низкое, уровни кетонов в сыворотке могут повыситься, чтобы поддерживать потребность в энергии и здоровье несколькими способами, которые, как показывают исследования, убедительны [ 49 , 50 ]. Тем не менее, плохая переносимость низкоуглеводной диеты является проблемой, ведущей к ее несоблюдению, и для многих из нас прием таблеток кажется более простым решением.
3. Генерация эндогенных кетонов.
Печень является основным местом β- окисления жирных кислот жирными кислотами сыворотки крови для образования кетонов, которые впоследствии могут служить энергетическими субстратами для мозга [ 51 — 53 ]. У здорового человека с интактной функцией β- клеток поджелудочной железы и инсулиновой обратной связью уровни кетонов в сыворотке регулируются спонтанно [ 54 ]. Кетоны сыворотки, ацетоацетат и ацетон, а также β- гидроксибутират кетоновых тел служат сигнальными лигандами, которые подавляют β- окисление жира в печени [ 55] для регулирования сывороточной нагрузки. Существуют убедительные доказательства, датируемые десятилетиями, в поддержку существования и эффективности этой системы обратной связи и тщательной регуляции синтеза кетонов на уровне транскрипции [ 27 ].
Как история кетонов в сыворотке соотносится с моделью глюкозы в сыворотке? История аналогичная. В обеих моделях плохо регулируемые уровни энергетического субстрата могут привести к токсичности, но уровни, которые спонтанно регулируются здоровой физиологией, поддерживают здоровые метаболические показатели. Фактически, здоровое окно для сывороточной глюкозы не сильно отличается от здорового окна для сывороточных кетонов. Документально подтверждено, что нормальное окно для сывороточных кетонов в контексте гиперкетонемии составляет от 2,0 до 8,0 мМ кетонов в сыворотке [ 56 ]. Этот диапазон считается легкой или умеренной гиперкетонемией, возникающей как механизм выживания в течение длительных периодов голодания [ 25 , 53 ]. Базальные уровни для большинства здоровых людей колеблются от 0,1 до 0,2 мМ кетонов в сыворотке [57 ]. Кетоны сыворотки легко используются в качестве энергетических субстратов, если глюкозы не хватает [ 58 ] в большинстве тканей тела, включая сердце [ 59 ] и мозг.
Тем не менее, эту ограничительную диету можно сделать более переносимой с помощью добавок экзогенных кетонов, которые компенсируют задержку и энергетическое сопротивление, связанные с задержкой выработки эндогенных кетонов и повышением уровня сыворотки [ 60 , 61 ]. После начала кетогенной диеты может потребоваться до пяти дней, чтобы достичь уровней кетонов в сыворотке, которые могут удовлетворить потребности в АТФ в качестве альтернативного субстрата глюкозе. Эти переходные дни могут оказаться трудными, ведущими к чит-дням; в то время как поддержание функционального уровня кетонов в сыворотке также зависит от соблюдения диеты [ 62 , 63 ]. Эта добавка экзогенных кетонов, в отличие от других препаратов для лечения диабета, может быть поддержкой, необходимой для того, чтобы сделать кетогенную диету переносимой.
С другой стороны, читинг во время кетогенной диеты просто замедляет метаболический переход к кетону, который служит основным энергетическим субстратом. Примерно на третий день дефицита глюкозы мозг начинает увеличивать свою зависимость от кетонов как энергетического субстрата, и к 96 часам мозг может использовать кетоны для большей части своих потребностей в АТФ [ 64 ]. Фактически, кетоны могут служить субстратами АТФ, обеспечивая до 70% энергии мозга для удовлетворения спроса [ 65 , 66 ]. В тех случаях , деменции, включая болезнь Альцгеймера, повышенные сывороточные кетонов (кетоз) показывают обещание в качестве жизнеспособного лечения [ 67 — 69 ], а основной механизм является весьма захватывающим.
4. Введение экзогенных кетонов.
Генерация эндогенных кетонов — это нормальный и здоровый механизм выживания, который обеспечивает устойчивость к длительным периодам голодания [ 58 ]. Однако, помимо того, что они служат субстратом АТФ, эти кетоны также служат лигандами, которые регулируют передачу сигналов и поведение клеток [ 27]. Тем не менее, эти преимущества ограничиваются уровнем соблюдения человеком кетогенной диеты, а соблюдение режима является низким, особенно у детей. Добавление экзогенных кетонов или кетоновых тел может быть ответом на проблему соблюдения, которая одновременно способствует благоприятной фармакологии. Экзогенная добавка кетона или прокетона (BHB) пероральным путем является многообещающей и успешно применяется сегодня с 1975 года. BHB может легко преобразовываться туда и обратно в другие кетоновые тела, такие как ацетоацетат, и в ацетон. Ацетон и ацетоацетат представляют собой биологические кетоны, содержащие кетоновую нагрузку сыворотки [ 70 ].
Кетогенная диета в качестве терапии создает проблемы, потому что она требует необычайной самоотдачи и жертв, заставляя пользователя переносить состояния недомогания во время перехода на энергетический субстрат. Для некоторых достижение кетоза труднее, чем для других, из-за сочетания метаболических, генетических, экологических, социальных, культурных факторов и факторов образа жизни. Острое добавление экзогенного источника кетона может служить в качестве промежуточного энергетического субстрата для компенсации дефицита энергии, связанного с этим метаболическим переходом, одновременно обеспечивая источник кетонов в сыворотке, который дополнительно служит сигнальным лигандом. Однако он также может играть роль, не зависящую от диетических обязательств, благодаря своим сигналам.
Высокие дозировки, используемые в исследованиях и текущих коммерческих программах приема добавок, могут быть сочтены ненужными. Потребители используют дозы до 10 граммов на порцию BHB, сопровождаемые включениями триглицеридов со средней длиной цепи (MCT), которые служат субстратами для β- окисления и образования BHB. Общеизвестно, что пероральная нагрузка MCT связана с желудочно-кишечными расстройствами, включая диарею у многих потребителей [ 71 — 75 ]. Кроме того, эти распространенные добавки BHB несут с собой нагрузку натрия, которая может достигать 1300 мг натрия на порцию. Эти чрезвычайно высокие терапевтические дозы следует вводить под дозозависимым контролем со стороны медицинского работника.
5. Преимущества экзогенного кетона
Терапевтическое применение экзогенных кетонов и кетоновых тел, таких как BHB, имеет преимущества в моделях множества заболеваний. Исследование приема кетонов (BHB) in vivo уменьшало рост опухоли и увеличивало выживаемость субъектов независимо от других диетических включений; включая независимость от уровня глюкозы в сыворотке [ 76 ]. Показано, что BHB играет роль в опосредовании индуцированного NLRP3 инфламмасомы IL- 1β и IL-18 в моноцитах человека [ 77 ], оказывая положительное влияние на воспаление. Это может сыграть роль в лечении аутовоспалительных заболеваний. Лечебный кетоз, поддерживаемый экзогенным кетоном, подавляет начало припадков при эпилепсии [ 78 ]. BHB также помогает улучшить здоровье сердца за счет снижения поглощения глюкозы миокардом и увеличения кровотока [ 79].
В ходе лечения гипометаболических заболеваний головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера (БА), успешно используются 10–20 граммов экзогенных кетонов в день в разделенных дозах [ 80 ]. БА связана с нарушением метаболизма глюкозы в нейронах центральной нервной системы, что коррелирует с когнитивным дефицитом [ 81 — 84 ]. Поскольку кетон не зависит от инсулина для поглощения и может эффективно использоваться митохондриями нейронов, его преобладание может помочь преодолеть некоторые из нехватки энергии в этом пораженном мозге [ 85]. Уровни сыворотки не должны значительно повышаться, чтобы мозг мог обслуживаться альтернативным субстратом, и это может повлиять на минимизацию потенциального риска, как и на минимизацию экзогенной дозы, необходимой для лечения. Показано, что гиперкетонемия, при которой системные кетоны плазмы увеличиваются чуть выше обычного базового уровня (0,2 мМ), улучшает кетоновый статус мозга и, следовательно, служит нейронам альтернативным энергетическим субстратом для глюкозы [ 80 ].
Показано, что повышенный уровень кетонов в сыворотке ослабляет апоптоз при нейродегенеративном заболевании, поддерживая более здоровую митохондриальную активность и ингибируя апоптотические белки [ 65 ]. Нейродегенерация, вызванная токсичностью, травмой или ишемией, приводит к окислительному стрессу. Введение экзогенного кетона на мышиных моделях безопасно ингибирует генерацию активных форм кислорода [ 86 ]. Доказано, что кетогенная диета является эффективным средством лечения эпилепсии, включая лекарственно-устойчивую эпилепсию [ 87 , 88 ]. Однако введение экзогенных кетонов также используется для успешного лечения неизлечимой эпилепсии [ 78 , 89 ].
В экспериментальной модели было обнаружено, что экзогенные кетоны увеличивают спортивные, а также когнитивные способности у крыс [ 90 ]. Однако степень, в которой экзогенные кетоны могут регулировать или усиливать длительные упражнения на выносливость у человека, все еще остается неизвестной [ 91 ]. Экзогенные кетоны и кетоновые тела могут служить в качестве огромных средств, способствующих укреплению здоровья, но, как будет показано далее, комбинация BHB с его молекулярно аналогичной короткоцепочечной жирной кислотой, масляной кислотой (BA), может служить более подходящей технологией для большинства пользователей. .Перейти к:
6. Безопасность экзогенных кетонов в продуктах питания и в терапии.
В наших пищевых продуктах естественным образом присутствуют различные источники кетонов. Молочное молоко содержит уровни в пределах от 10 до 631 мкм М, что делает молочные продукты природного источник β — гидроксибутират [ 92 , 93 ]. FDA США классифицирует различные формы β- гидроксибутирата как «общепризнанные безопасные (GRAS)». Экзогенные кетоны (или кетоновые тела) безопасны, но насколько это слишком много?
Люди протестировали поступление экзогенного кетона в виде 395 мг / кг сложного эфира кетона с пищей и без нее, чтобы показать уровни BHB в сыворотке через час после введения. Уровень BHB в сыворотке был ниже при введении FED по сравнению с введением ПУСТОГО желудка (2,1 мМ ± 0,2 мМ против 3,1 мм ± 0,1 мм). Эти крайние дозы превращаются в 31,6 грамма кетонового эфира для человека весом 80 кг (176 фунтов) и хорошо переносятся [ 94 ]. В другом исследовании на людях использовалась пероральная доза ( R ) -3-гидроксибутил ( R) -3-гидроксибутират, моноэфир молекулы BHB, количественно 714 мг / кг. Эти дозы превращаются в 57,1 грамма кетонового эфира для человека весом 80 кг (176 фунтов). Максимальные кетоны в плазме были достигнуты в течение 2 часов (3,30 мМ BHB и 1,19 мМ ацетоацетат). Эта высокая доза вводилась в течение пяти дней три раза в день, и она тоже переносилась [ 95 ]. Типичное 8-часовое голодание может привести к получению 0,5 мМ кетонов в сыворотке [ 95 ]. В течение семи дней голодания общий уровень кетонов в крови может достигать 5–7 мМ [ 25 , 95 ]. Исследование токсичности на крысах, получавших 12 и 15 г / кг веса (самки и самцы соответственно), также подтверждает безопасность дозирования β- гидроксибутирата [ 96 ].
D, L- β- гидроксибутират натрия перорально (1000 мг / кг массы тела в день) назначали детям в возрасте от двух лет с кардиомиопатией и лейкодистрофией из-за дефицита ацил-КоА дегидрогеназы. В течение одной недели после начала лечения было отмечено улучшение от полного паралича до восстановления неврологической функции через два года, включая ходьбу и улучшенную МРТ головного мозга. Еще два ребенка с таким же заболеванием, не ответившие на типичное лечение, показали прогрессирующее улучшение при таком же лечении [ 97 ]. При гиперинсулинемической гипогликемии у младенцев два шестимесячных ребенка лечились и наблюдались в течение пяти и семи месяцев. Были введены четыре и восемь граммов соответственно, и они хорошо переносились [ 60]. Следует отметить, что такие экстремальные терапевтические дозы требуют медицинского наблюдения.
7. Польза бутирата для здоровья
Короткоцепочечные жирные кислоты, также известные как летучие жирные кислоты, обычно производятся микробным сообществом кишечника. Эти жирные кислоты в большинстве своем включают бутират, пропионат и ацетат, образующиеся как побочные продукты ферментации пищевых волокон симбиотическими микробами кишечника [ 98 ]. Эти кишечные микробы считаются ключевыми факторами здоровья, выходящими за рамки даже сложной поддержки иммунной системы. Совершенно очевидно, что комменсальные бактерии участвуют в синтезе витаминов [ 99 ] и производят важный источник энергии в виде короткоцепочечных жирных кислот [ 100].]. Жирные кислоты с короткой цепью, которые они производят, возвращаются в цикл, чтобы регулировать и поддерживать здоровую популяцию кишечных микробов, изменяя среду просвета, чтобы устранить патогены [ 101 , 102 ]. Люминальный бутират отрицательно влияет на патогенные бактерии, такие как Escherichia coli , Salmonella spp. И Campylobacter spp. [ 103 ].
Тем не менее, выход бутирата за пределы толстой кишки, где он вырабатывается, способствует системному повышению чувствительности к инсулину [ 102 ]. Показано, что пероральный прием бутирата вызывает секрецию GLP-1 [ 104 ], гормона, который, как известно, способствует улучшению толерантности к глюкозе и контролю аппетита. В мозгу он оказывает глубокое воздействие, механизмы которого не всегда ясны. Показано, что он стимулирует нейрогенез в ишемическом мозге за счет активации нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) [ 105 ]. Обладает антидепрессантным действием [ 106 ]. Исследования показывают, что мыши, получавшие бутират, остаются худыми (несмотря на калорийность рациона) [ 107]; увеличили расход энергии в виде тепловыделения тела; и имеют тенденцию быть более физически активными [ 108 , 109 ].
Было показано, что бутират оказывает значительное профилактическое влияние на здоровье сердечно-сосудистой системы [ 110 , 111 ]; снизить уровень триглицеридов в сыворотке крови на 50% по сравнению с контролем [ 112 ]; и снижение выработки эндогенного холестерина [ 112 ]. Сообщается, что бутират и ацетат защищают от ожирения, вызванного диетой [ 107 , 113 ]. Было показано, что введение бутирата улучшает аппетит и контроль порций пищи [ 114 ].
Исследования также показали, что бутират является основным топливом для эпителиальных клеток кишечного тракта и может улучшить целостность слизистой оболочки кишечника [ 115 ]. Подобно BHB, бутират является ингибитором гистондеацетилаз (HDAC), вызывая глобальные изменения в генетической транскрипции генов, кодирующих устойчивость к окислительному стрессу [ 116 ]. Модуляция HDAC также связана с восстановлением долговременной памяти для распознавания [ 117 ]. Эта регуляция транскрипции генов также приводит к улучшенной защите от повреждения свободными радикалами, связанного с напряженными или экстремальными метаболическими условиями (и токсинами окружающей среды). Это генетическое влияние введения бутирата также включает нейрозащиту и улучшенное воспроизведение памяти на моделях БА, подобное тому, которое демонстрирует BHB [118 ].
Показано, что бутират ингибирует NF-kB и повышает уровни I-kB в качестве контрмеры для улучшения долгосрочного контроля воспаления [ 119 ]. Пероральный бутират натрия ослабляет экспериментально индуцированный колит [ 120 ]. Пероральный бутират оказывает противовоспалительный эффект и вызывает ремиссию у пациентов с болезнью Крона за счет подавления NF-kB и IL-1 β [ 121 ]. Было показано, что внутрипозвоночный бутират напрямую поддерживает здоровье слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [ 103 ], проявляет трофический эффект на пролиферацию кишечных клеток и улучшает состояние ворсинок [ 122 ]. Кроме того, было показано, что бутират является мощным промотором регуляторных Т-клеток кишечника [ 123] установление еще одного механизма иммунной регуляции, который способствует лучшему контролю воспаления на слизистой оболочке, а также механизма его ингибирования рака [ 124 ].
Показано, что бутират снижает или подавляет популяцию микробиома, ответственного за выработку пропионовой кислоты [ 125 ]. Пропионовая кислота участвует в расстройствах аутистического спектра (РАС) [ 126 ]. Предполагается, что подавляющее влияние масляной кислоты на кишечные бактерии, продуцирующие пропионовую кислоту, является механизмом улучшения когнитивного статуса [ 127 ]. Интересно, что 70% детей с аутизмом или РАС страдают желудочно-кишечными расстройствами и измененной экспрессией генов в головном мозге в результате дисбаланса короткоцепочечных жирных кислот [ 128 ].
Список преимуществ для здоровья, связанных с пероральным приемом бутирата и других короткоцепочечных жирных кислот, обширен (Таблица 1) и способствует достижению желаемой цели с помощью администрации BHB. Пассивное всасывание воды в толстой кишке зависит от доступности короткоцепочечных жирных кислот [ 129 — 131 ]. Было показано, что бутират играет важную роль в здоровой перистальтике, помогая нормализовать движения при запоре или диарее [ 132 , 133 ]. Бутират служит для поддержания оптимальной гидратации и оптимальной функции выведения кишечника [ 134 ]. Эта фармакология помогает противостоять потенциальным побочным эффектам, связанным с добавкой BHB.
Таблица 1
Резюме о пользе бутирата для здоровья, о которой сообщалось в ходе научных исследований, проведенных на моделях in vitro и in vivo, включая людей.
| Польза для здоровья | Модель исследования | Ссылка |
|---|---|---|
| Вызывает секрецию GLP-1 | Кишечные L-клетки | [ 104 ] |
| Стимулирует нейрогенез | Крыса | [ 105 ] |
| Антидепрессивный эффект | Крыса | [ 106 ] |
| Лечение ожирения | Мышь | [ 107 , 113 ] |
| Лучшая чувствительность к инсулину | Мышь | [ 108 ] |
| Улучшает здоровье сердца за счет снижения выработки холестерина | Линия клеток человека, человека | [ 111 , 112 ] |
| Улучшает целостность слизистой оболочки кишечника | Эпителиальная клетка человека | [ 115 ] |
| Нейропротекция и улучшение памяти при болезни Альцгеймера | Мышь | [ 117 ] |
| Обеспечивает улучшенный долгосрочный контроль воспалительных процессов, включая болезнь Крона. | Мышь, человек | [ 120 , 121 ] |
| Уменьшает количество микробов, продуцирующих пропионовую кислоту | Крыса | [ 126 ] |
| Поддерживает здоровую перистальтику | Человек | [ 132 , 133 ] |
| Стимулирует β- окисление жирных кислот , индуцируя FGF21. | Человек | [ 135 , 136 ] |
Масляная кислота также в изобилии поступает в рацион из молочных источников. Фактически, сливочное масло является одним из самых богатых пищевых источников масляной кислоты с естественным содержанием в нем 3-4% жира в виде масляной кислоты. Одна столовая ложка сливочного масла обычно содержит 14 граммов жира; из которых 560 мг — масляная кислота. Человек может потреблять более 1000 мг бутирата в день из природных источников. Однако это приводит к чрезмерному содержанию экзогенного жира, в том числе к экзогенному холестерину. Тем не менее, для тех, кто придерживается диеты с ограничением углеводов и / или калорий, где можно избежать молочных продуктов, особенно масла и кремов, а клетчатку можно легко ограничить, потребление и синтез масляной кислоты с пищей будет нарушено. Дополнительный источник, подобный обсуждаемому здесь, имеет большое значение.
Добавки бутирата также напрямую объединяют преимущества, предлагаемые кетогенной диетой и добавлением экзогенных кетонов, синергическим образом. Бутират индуцирует FGF21 в сыворотке, печени и адипоцитах, что, в свою очередь, стимулирует β- окисление жирных кислот и продукцию кетонов в печени [ 135 , 136 ]. Это центральная особенность фармакологии бутирата, которая напрямую связывает его активность с кетогенной целью. Он служит побуждающим сигналом для кетоза, что способствует дополнительной активности к более низкой пероральной дозировке BHB. Сам бутират также может служить прямым субстратом для β- окисления [ 137 ].
8. Вероятные преимущества связывания бутирата (короткоцепочечной жирной кислоты) с BHB.
Бутират служит значительной синергической силой для индукции кетоза; Взаимодействие лигандов BHB и фармакология; и общая поддержка здоровья, фитнеса и работоспособности. Как обсуждалось, экзогенная поставка кетонов, таких как соль BHB, обеспечит немедленный альтернативный энергетический субстрат (АТФ) для мозга в периоды калорийной или углеводной депривации. Однако одновременный прием бутирата в форме бутирата натрия, кальция или калия (или его сложных эфиров) побуждает организм индуцировать синтез эндогенного кетона; служат лигандом для стимуляции рецепторов, на которые также будут действовать кетоновые или кетоновые тела; способствуют повышению уровня инсулина и общего метаболического здоровья; поддерживать воспалительное и общее состояние иммунной системы; поддерживать неврологическое здоровье; поддерживать здоровье и целостность желудочно-кишечного тракта;
Ценность этой комбинированной системы в контексте кетогенной инициативы очевидна. Следует подчеркнуть, что обычная диета LCHF или кетогенный образ жизни характеризуются недостаточным потреблением углеводов, что, как следствие, приводит к снижению потребления клетчатки. В конечном итоге это приводит к потенциальному дефициту здоровья микробиома и ограничению потенциальных побочных продуктов короткоцепочечных жирных кислот микробиома, включая масляную кислоту. Кроме того, если принять во внимание тот факт, что микробиом регулярно подвергается риску воздействия факторов окружающей среды и питания, а также фармацевтических препаратов, таких как антибиотики [ 138 , 139 ], добавление масляной кислоты в описанном контексте является подходящим.Перейти к:
9. Масляная кислота превращает кетоны в потенциальную стратегию похудания.
Добавка с кетоновым телом, BHB, подверглась тщательной проверке в контексте заявлений о снижении веса. Это особенно верно в отношении добавок BHB, сопровождаемых MCT. Кетон будет нести с собой калорийный вклад, как и триглицерид со средней длиной цепи. Таким образом, высокие дозы добавляют калории к суточной норме, которые необходимо отрабатывать. Кроме того, исследования показывают, что повышение уровня кетонов в сыворотке может ингибировать липолиз, а не вызывать его, поэтому общие заявления о потере жира с помощью добавок кетонов совершенно неуместны [ 53 , 140 ]. С другой стороны, исследования подтверждают контроль аппетита и улучшение пропорций массы тела с помощью добавок БА [ 107 , 112 — 114]. Также показано, что БА улучшает показатели здоровья сердечно-сосудистой системы [ 112 ]. Тщательный баланс с использованием кетона в качестве связующего фактора для мозгового / когнитивного здоровья и сигнального лиганда помимо того, что связан с нейроном, является подходящим для программы. Тем не менее, сигнал активации, такой как сигнал от масляной кислоты, чтобы включить β- окисление жирных кислот и «сжигание» жира для получения энергии, в этом контексте имеет решающее значение.
Использование экзогенного БА с источником экзогенного BHB может иметь огромное значение в программе подготовки к работе, где контроль калорий также является проблемой. Использование этой технологии в качестве эффективного источника энергии для тренировки натощак может усилить потенциал окисления жирных кислот в качестве энергетического субстрата. Исследования показали, что острый пищевой кетоз снижает выработку лактата и улучшает работоспособность (тесты на время) при некоторых формах активности (езда на велосипеде) [ 141 ]. Показано, что он предотвращает истощение мышц (катаболизм) и защищает мозг и другие ткани от окислительной активности [ 142 ]. Имеет смысл применять комбинированные BHB и BA в качестве стратегии перед тренировкой, особенно если тренировка натощак является нормой.
10. Более пристальный взгляд на субклеточную фармакологию
Сообщалось о ряде исследований, чтобы составить карту механизмов, ответственных за фармакологию комплекса BHB-BA в контексте пищевых добавок. Исследования показывают, что различные рецепторы HCA, связанные с G-белками, служат мишенями для эндогенных кетонов и лигандов кетоновых тел [ 143 ]. Показано, что это семейство рецепторов можно разделить на несколько подтипов, которые обладают различными особенностями, такими как специфичность лиганда. Хотя BHB служит, например, эффективным агонистом рецептора HCA 2 , он не может служить агонистом других рецепторов HCA. И BA, и BHB являются сигнальными лигандами для различных рецепторов, участвующих в контроле нейровоспалительного процесса, включая рецептор HCA 2 [ 144 ].
Другие лиганды, включая другие кетоны, могут служить агонистами для альтернативных рецепторов HCA, но они могут не запускать каскад трансдукции от рецептора HCA 2 . Рецепторы HCA можно найти в различных тканях и типах клеток, включая жировую ткань и макрофаги [ 143 ]. Экспрессия этих рецепторов также может быть индуцирована в иммунных клетках, таких как макрофаги, различными цитокинами, чтобы усилить субклеточное влияние их лигандов. Рецепторы свободных жирных кислот (FFAR) и HCA вполне могут быть центральными мишенями для профилактики и лечения диабета 2 типа, ожирения и воспалений [ 145]. Эти рецепторы жирных кислот являются новыми мишенями для лечения диабета, регулируя холецистокинин, пептид YY и лептин, факторы, непосредственно участвующие в регуляции пищевого поведения и баланса питательных веществ. Встречающиеся в природе лиганды, BHB и BA, уже эффективно модулируют эти терапевтические мишени.
Все три рецептора HCA экспрессируются в адипоцитах. Рецептор HCA 1 активируется, например, гидроксипропановой кислотой (лактатом), в то время как агонист HCA 2 — BHB, а HCA 3 активируется другим интермедиатом β- окисления [ 146 ]. Ожидается, что регуляторное влияние этих двух природных бутиратов на факторы транскрипции, участвующие в транскрипции цитокинов, которые регулируют воспалительный каскад и активность иммунной системы, тесно связано с модуляцией NF-kB.
Ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2 (Nrf2) является основным фактором транскрипции, который отвечает за инициирование ответов на окислительный стресс. Исследования показали, что кетогенная диета систематически индуцирует Nrf2 посредством легкого окислительного и электрофильного стресса [ 147 , 148 ]. Nrf2 транскрибирует ряд систем эндогенной антиоксидантной защиты. Фактор транскрипции перемещается в ядро и связывает элемент антиоксидантного ответа (ARE), чтобы транскрибировать цитопротекторные гены [ 149 ]. Nrf2 транскрибирует эндогенные антиоксидантные пептиды гемеоксигеназу-1, каталазу (CAT), супероксиддисмутазу (SOD) и глутатионпероксидазу (GSH / GPx) [ 150 — 152] в ответ на стресс как механизм сохранения. В последнее время он стал мишенью для химиопрофилактики с целью стимуляции насыщения эндогенными антиоксидантами, чтобы заблокировать повреждение ДНК здоровых клеток-хозяев от рака и химиотерапевтических препаратов [ 153 , 154 ].
Показано, что индукция или сверхэкспрессия Nrf2 усиливают клеточные защитные механизмы во время метаболического стресса и передают нейрозащиту во время индуцированного токсином митохондриального стресса до точки уменьшения развития повреждений [ 155 , 156 ]. Эта клеточная защита также наблюдается в контексте химиотерапии, когда одновременная индукция Nrf2 защищает здоровые клетки [ 157 ]. Индукция Nrf2 защищает клетки от LPS-индуцированной воспалительной активности и смертности [ 158 ]. Сигнальные пути Nrf2 выглядят многообещающими в качестве противодействия митохондриальной дисфункции при БП [ 159 ]. Показано, что индукция Nrf2 обеспечивает критическую защиту клеток сердечной мышцы от повышенного оксидативного повреждения, вызванного сывороткой глюкозы [ 160].
Интересно, что диабетическое состояние связано с подавлением активности Nrf2 посредством ERK, фактора, который предположительно вносит вклад в индуцированную стрессом инсулинорезистентность в сердечных клетках [ 161 ]. Исследования показывают, что активация Nrf2 может использоваться в качестве терапевтического средства для «улучшения метаболических нарушений и уменьшения повреждения почек», связанного с диабетом [ 162 ]. Широкое распространение Nrf2 и его роль в клеточной защите в качестве главного регулятора антиоксидантной защиты делают его жизнеспособной мишенью для повышения токсичности в большинстве органов и тканей тела [ 163 , 164 ].
Экспрессия гемоксигеназы-1, регулируемая и транскрибируемая Nrf2, играет важную роль в механизме антиоксидантной защиты наряду с другими распространенными эндогенными антиоксидантами, поддерживая восстановление после травм, токсичности и гипоксии [ 165 , 166 ]. Ишемия является частой причиной дисфункции и гибели клеток и является функцией прерывания кровотока или доступности кислорода тканям, что приводит к пагубным последствиям. Известно, что он является основной причиной патологии инсульта и одной из наиболее частых причин необратимого повреждения клеток и тканей при сердечных заболеваниях [ 167 ]. Индукция гемеоксигеназы-1 тесно связана с защитой от ишемии нейронов [ 168 ] и ткани сердца [ 169]]. Сверхэкспрессия глутатионпероксидазы также связана с устойчивостью миокарда к ишемическому реперфузионному повреждению [ 170 , 171 ].
Бутират также активирует Nrf2 [ 172 , 173 ]. В литературе уже есть признаки того, что лечение БА или его солями (бутират натрия) снимает окислительный стресс [ 174 ] и улучшает активность каталазы [ 175 ]. Прекондиционирование с применением БА защищает повреждение миокарда, связанное с ишемией, путем ингибирования экспрессии воспалительных цитокинов [ 174 ]. Он защищает гладкомышечные клетки легочной артерии от окисления, связанного с гипероксией [ 175 ], и улучшает метаболизм и атрофию мышц, связанную со старением [ 176 ].
11. Будущие исследования
Многие могут извлечь выгоду из состояния кетоза, связанного с этими оральными стратегиями, включая людей, которые хотят добиться лучшего контроля аппетита, фитнеса, улучшения мышления и энергии, повышения выносливости, защиты клеток и других целей, влияющих на здоровье. Основываясь на метаанализе литературы, эти цели могут также включать облегчение воспаления; когнитивный дефицит, связанный с неврологическим заболеванием, травмой, СДВ или другими; улучшение здоровья желудочно-кишечного тракта; и поддержка восстановления после физических упражнений или интенсивных тренировок. Необходима дополнительная клиническая работа, прежде чем мы более точно узнаем, как можно надежно использовать эти стратегии.
Сочетание BHB-BA, по-видимому, способствует субклеточной активности, которая противодействует подавлению Nrf2, связанному с диабетическими или другими метаболическими состояниями, которые могут отрицательно влиять на статус Nrf2. Фармакология БА является поддерживающей и, возможно, синергической. Мы продолжим работу по изучению этого потенциала. Хотя доказательства, демонстрирующие пользу для здоровья комбинации BHB и BA для перорального приема, убедительны, дальнейшие исследования с целью раскрытия механизмов, управляющих этой фармакологией, будут иметь ценность.
12. Обсуждение
Основываясь на текущих данных в литературе, применение экзогенного кетона (тела) представляется жизнеспособной стратегией, поддерживающей толерантность к кетогенной диете. Сообщается, что введение БА само по себе дает положительные результаты в поддержку фитнеса, управления весом, когнитивных функций и повышения производительности с ограничением питания или без него. Текущая исследовательская инициатива в нашей лаборатории направлена на дальнейшее изучение субклеточного влияния BHB и BHB-BA на ключевые клетки иммунной системы в сывороточных концентрациях, которые мы можем достичь в результате минимальной рекомендуемой дозы BHB-BA (до 1,67 мМ сыворотка BHB).
Добавка экзогенного BHB-BA может быть функциональной стратегией, индуцирующей β-окисление и помогает поднять уровень кетонов в сыворотке, свидетельствующий о кетозе (> 0,2 ммоль), с или без строгой депривации макроэлементов и вытекающих из этого ограничений по микронутриентам. Совместное введение BHB и его родственной молекулы BA может оказаться эффективным способом достижения этой цели с использованием чрезвычайно низких и безопасных пероральных доз. По существу, углеводная или ограничивающая калорийность диета может не потребоваться для того, чтобы получить пользу от терапевтической ценности, связанной с сигнальной активностью этой экзогенной добавки BHB-BA. Однако ожидается, что кетогенная диета, применяемая одновременно с добавлением экзогенного BHB-BA, будет более эффективно служить терапевтической цели, особенно в случае когнитивных расстройств и контроля веса.
Тем не менее, добавление источника BHB-BA будет поддерживать толерантность к ограничительному диетическому протоколу; поэтому его применение особенно хорошо подходит в качестве дополнения к диетической инициативе. Добавка, такая как этот тип BHB-BA, должна быть помечена общим предупреждением как таковое — проконсультируйтесь с врачом перед использованием. Не использовать при беременности или кормлении грудью. Не рекомендуется пациентам с диабетом I типа.
