Урсоловая кислота (UA) является пентациклическим терпеноидом, обычно содержащимся в кожуре плодов и коре стебля в качестве вторичных метаболитов. UA обладает противовирусными, антибактериальными и противопаразитарными свойствами. UA обладает широким спектром фармакологической активности в отношении различных инфекций. Из-за наибольших противовирусных и противовоспалительных свойств UA, поэтому он может быть правдоподобным терапевтическим растительным лекарством при лечении Covid-19. Covid-19 является недавней всемирной пандемией вирулентного заболевания из-за тяжелой острой респираторной коронавирусной болезни 2 (SARS-CoV-2). Патогенез инфекции SARS-CoV-2 связан с прямым цитопатическим эффектом и преувеличенным иммунным ответом, при котором в критических случаях может развиться острое повреждение легких (ALI) и/или острый респираторный дистресс-синдром. UA может ингибировать основную протеазу SARS-CoV-2 и ингибирует интерфейс, окруженный вирусными белками SARS-CoV-2 и его точкой входа, обычно распознаваемой как ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2). Кроме того, UA ослабляет SARS-CoV-2-индуцированные воспалительные реакции и окислительный стресс.Таким образом, UA может предотвратить инфекцию SARS-CoV-2 от возникновения острого респираторного дистресс-синдрома. UA может быть потенциальной кандидатской терапией против Covid-19 и может смягчить осложнения после Covid-19, такие как фиброз легких. В связи с этим в предстоящих исследованиях целесообразно обосновать терапевтическую роль UA при Covid-19. Однако, учитывая, что Covid-19 еще предстоит исследовать для дальнейших оценок, поэтому рекомендуются клинические испытания в отношении использования и дозы UA в лечении Covid-19, а также вторичных эффектов.
1. Предыстория
Урсоловая кислота (UA) представляет собой пентациклический терпеноид с уникальной химической структурой (рис. 1). UA обычно обнаруживается в кожуре плодов и коре стебля в виде вторичных метаболитов [[1]]. UA используется в качестве экстракта травы в народной медицине на протяжении веков, так как он содержится в листьях розмарина, тимьяна, орегано, лаванды и боярышника. UA в основном используется в лечении и профилактике рака путем ослабления пролиферации и метастазирования посредством модуляции метаболических путей [[2]].
Кроме того, было определено, что UA является важным питательным средством, предотвращающим атрофию мышц, повышающим толерантность к глюкозе и уменьшающим гиперлипидемию, вызванный стеатозом печени [[3]]. UA обладает противовирусными, антибактериальными и противопаразитарными свойствами, поэтому обладает широким спектром фармакологической активности против различных инфекций. Кроме того, UA обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, уменьшая воспалительные реакции при различных иммунологических и аутоиммунных расстройствах [[4]].Обычная доза УА, рекомендуемая при лечении различных расстройств, составляет 300 мг/сут. UA обычно используется для увеличения мышечной массы в легкой атлетике и снижения массы тела, в основном окружности талии и индекса массы тела у людей с ожирением [[41]]. Кроме того, UA эффективен для лечения различных сердечно-сосудистых осложнений, включая сердечную недостаточность, гипертонию и тахикардию с помощью кардиопротекторных эффектов [[7]]. UA восстанавливает активность ферментов и предотвращает повреждение ДНК кардиомиоцитов [[7]]. UA улучшает чувствительность периферического инсулина, тормозит развитие инсулинорезистентности с регуляцией секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы [[16]]. Следовательно. UA эффективен в ослаблении диабетической нефропатии путем смягчения гипергликемии-индуцированного окислительного стресса и воспалительной реакции в почках [[13]]. Кроме того, UA оказывает императивное действие на кость; снижает активность остеокластов и улучшает остеобластную активность, тем самым снижая риск развития остеопороза [[42]]. Несмотря на эти потенциальные преимущества от использования UA, он может иметь некоторые побочные эффекты, включая тошноту, рвоту, боль в животе, легкую гематурию, кожную сыпь и гипернатриемию [[45]]. Наиболее опасными побочными эффектами от применения УА являются дозозависимая гепатотоксичность [[46]] и способствуют образованию сосудистых бляшек и могут увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений [[47]]. Тем не менее, UA не должен быть альтернативой одобренным медицинским средствам. Рассмотрены и обобщены важнейшие фармакологические эффекты УА на клинико-патологические расстройства [Табл. 1].Таблица 1Фармакологические эффекты урсоловой кислоты.
| Клинико-патологические находки | Ссылки |
|---|---|
| UA является слабым ингибитором ароматазы, может быть использован при бесплодии | Гноатта и др. [[5]]. |
| UA эффективен против ожирения за счет уменьшения белого жира и увеличения бурого жира | Кункель и др. [[6]]. |
| Кардиопротекторное через антиоксидантное действие | Лиобикас и др. [[7]]. |
| Эффективен для лечения рассеянного склероза путем ингибирования Th17 | Чжан и др. [[8]]. |
| Ингибирует когнитивную дисфункцию, вызванную воспалением | Wang et al. [[9]]. |
| Эффективен в лечении рака предстательной железы | Мэн и др. [[10]]. |
| UA оказывает антифиброзное действие за счет ингибирования NADPH оксидазы | Хель и др. [[11]]. |
| UA оказывает противораковое действие за счет ингибирования сигнальных путей | Лин и др. [[12]]. |
| UA эффективен при диабетической нефропатии | Линг и др. [[13]]. |
| UA эффективен для лечения воспалительных заболеваний кишечника | Чун и др. [[14]]. |
| UA эффективен для лечения воспалительного артрита | Пэк и др. [[15]]. |
| UA оказывает антидиабетическое действие за счет усиления секреции инсулина и ослабления резистентности к инсулину | Кастро и др. [[16]]. |
| UA обладает значительной антибактериальной активностью | Чжоу и др. [[17]]. |
2. Механизм действия урсоловой кислоты
Основной механизм UA связан с различными путями, одним из ключевых механизмов является способность UA ингибировать митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) и мишень рапамицина млекопитающих (mTOR), которая участвует в репликации клеток и ростах, а также различных воспалительных путей [[43]]. Кроме того, UA блокирует фермент циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), который важен для развития воспаления [[39]] и ядерный фактор каппа B (NF-κB), сигнальный путь, жизненно важный для регуляции иммунного ответа [[34]]. Аналогичным образом, UA ослабляет окислительный стресс путем ингибирования генерации активных форм кислорода (АФК) и потенцирования эндогенной антиоксидантной способности [[44]].UA обладает важными эффектами лекарственного взаимодействия, он ингибирует органический полипептид переносчика аниона 1 B1 (OATP1B1), который важен для транспортировки таких препаратов, как статины, валсартан, эналаприл и бозентан из портального кровообращения в печень для метаболизма [[48]]. Кроме того, UA блокирует активность глюкуронозилтрансферазы (UGT1A4), которая необходима для метаболизма ламотриджина [[49]].
3. Противовирусное действие урсоловой кислоты
UA блокирует протеазу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1), необходимый аспартиловый фермент для синтеза зрелых белковых и полипептидных компонентов вириона ВИЧ-1 [[18]]. UA также эффективен против хронического гепатита С (ВГС) путем ингибирования NS5B РНК-зависимой полимеразы и может использоваться отдельно или в комбинации с другими анти-ВГС препаратами [[19]]. Кроме того, UA обладает антигерпетической активностью, блокируя ранние стадии адсорбции и репликации вируса простого герпеса [[20]]. Tohme et al., подтвердили, что UA вмешивается в цикл репликации ротавируса посредством подавления синтеза вирусных белков VP6 и NSP2; может быть использован в качестве новой терапии против ротавирусной инфекции [[21]]. Более того, UA является мощным и селективным ингибитором вируса папилломы в основном вируса папилломы человека типа 11 без цитотоксичности [[22]]. Song et al., отметили, что UA является мощным ингибитором проникновения вируса гриппа (H5N1) [[23]]. Кроме того, UA ограничивает пролиферацию и распространение энтеровируса 71 (EV71) [[24]]. Исследование in vitro показало, что UA снижает экспрессию генов вируса папилломы человека −18 (HPV-18) E6/E7 в клетках HeLa; однако выражение p53 не изменилось [[25]]. Аналогичным образом, недавнее исследование Chen et al., показало, что производные UA эффективны против вируса репродуктивного и респираторного синдрома свиней посредством прямой инактивации вирусного вириона и репликации [[26]].Из этих результатов UA обладает противовирусной активностью широкого спектра действия, благодаря которой он снижает вирусную нагрузку и вирусную пролиферацию за счет прерывания цикла репликации вируса [[27]].
4. Инфекция SARS-CoV-2 и урсоловая кислота
Из-за наибольших противовирусных и противовоспалительных свойств UA, поэтому это может быть правдоподобным терапевтическим фитотерапией при лечении Covid-19, недавней всемирной пандемии вирулентного заболевания из-за тяжелой острой респираторной коронавирусной болезни 2 (SARS-CoV-2) [[28]]. Патогенез инфекции SARS-CoV-2 связан с прямым цитопатическим эффектом и преувеличенным иммунным ответом, при котором в критических случаях может развиться острое повреждение легких (АЛИ) и/или острый респираторный дистресс-синдром [[28]]. Современные исследования in silico и docking показали, что UA может ингибировать основную протеазу SARS-CoV-2 [[29]]. Subbaiyan et al., показали, что UA также ингибирует интерфейс, окруженный вирусными белками SARS-CoV-2 и его точкой входа, обычно признанной как ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) [[30]]. Таким образом, анти-SARS-CoV-2 активность UA повышает вероятность использования UA в лечении Covid-19. Тем не менее, обновленные экспериментальные исследования in vitro и ex-vivo рекомендуются для определения точного механизма анти-SARS-CoV-2 активности UA.При тяжелых критических инфекциях завышенный иммунный ответ и повышенный провоспалительный уровень цитокинов связаны с прогрессированием АЛИ и/или ОРДС [[31]]. Yang et al., экспериментальное исследование на мышах показало, что UA ослабляет развитие теплового стресса, вызванного АЛИ [[31]]. Этот пульмопротекторный эффект UA может заключаться в подавлении высвобождения воспалительных и провоспалительных цитокинов, опосредованных активацией р38 митоген-активированной протеинкиназы (p38MAPK) [[32]]. Таким образом, UA может предотвратить инфекцию SARS-CoV-2 от возникновения ALI путем модуляции провоспалительных и воспалительных сигнальных путей.Интересно, что экстравагантная гиперцитокинемия, которая связана с развитием цитокинового шторма при Covid-19, в основном опосредована прямой активацией p38MAPK и ядерного фактора каппа B (NF-κB) [[33]]. Сообщалось, что UA может предотвратить развитие воспаления и окислительного стресса путем ингибирования сигнальных путей p38MAPK и NF-κB [[34]]. Аналогичным образом, UA может предотвратить активацию воспаления NLRP3 во время острых воспалительных реакций [[34]], таким образом, он может снизить риск развития цитокинового шторма, опосредованного стимуляцией воспаления NLRP3 SARS-CoV-2 [[33]]. Таким образом, подавление сигнальных путей воспаления p38MAPK, NF-κB и NLRP3 UA может быть защитным механизмом против преувеличенного иммуноиндуцированного ALI при Covid-19.Удивительно, но ренин-ангиотензин альдостероновая система (RAAS) чрезвычайно дисрегулируется во время инфекции SARS-CoV-2, характеризующейся повышением уровня ангиотензина II (AngII) из-за снижения регуляции ACE2. AngII через рецептор ангиотензина типа 1 (ATR1) индуцирует высвобождение провоспалительных цитокинов, активацию воспалительных сигнальных путей, запуск каскадов прокоагулянтов и развитие ALI [[35]]. Ma et al., проиллюстрировали, что UA может ослаблять прогресс воспаления, окислительного стресса и высвобождения провоспалительных цитокинов посредством понижающей регуляции сигналов AngII / AT1R [[36]]. В этом смысле контроль дисрегуляции сигналов AngII/AT1R во время острой SARS-CoV-2 эффектом UA может предполагать, что UA может умерить AngII-опосредованный ALI/ARDS.Кроме того, UA может препятствовать развитию фиброза легких путем ингибирования активности и высвобождения трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) [[37]], который чрезмерно активируется при Covid-19 и связан с фиброзом легких после Covid-19 и другими опасными для жизни визгами [[38]]. Так, длительное применение UA в основном у пациентов с тяжелой формой Covid-19 может снизить риск развития пост-Covid-19 осложнений, таких как фиброз легких.Также UA ингибирует активность фермента ЦОГ-2, который участвует в пролиферации клеток и злокачественной трансформации [[39]]. ЦОГ-2 запускается во время инфекции SARS-CoV-2, что приводит к воспалению легких и усилению фибропролиферативного ответа на индуцированный SARS-CoV-2 АЛИ [[40]]. Следовательно, UA может иметь потенциальный эффект в лечении тяжелого Covid-19 путем ингибирования воспаления легких, вызванного ЦОГ-2.Чистый конечный эффект UA при инфекции SARS-CoV-2 опосредован через прямые анти-SARS-CoV-2, противовоспалительные эффекты, подавление ингибирования воспалительных сигнальных путей и высвобождение провоспалительных цитокинов[рис. 2].
) Ингибирующее действие урсоловой кислоты.5. Заключение
Эти результаты показали, что UA может быть потенциальной кандидатской терапией против Covid-19 и может смягчить осложнения после Covid-19, такие как фиброз легких. В связи с этим в предстоящих исследованиях целесообразно обосновать терапевтическую роль UA при Covid-19. Однако, учитывая, что Covid-19 еще предстоит исследовать для дальнейших оценок, поэтому рекомендуются клинические испытания в отношении использования и дозы UA в лечении Covid-19, а также вторичных эффектов. В настоящее время не может быть дано никаких рекомендаций относительно UA, доз и времени использования. Перепрофилирование одобренных противовоспалительных препаратов и исследование их эффективности против воспалительных сигнальных путей, которые нацелены на UA и могут иметь ценность в лечении Covid-19.Мы глубоко признательны всем медицинским работникам Медицинского колледжа Университета Аль-Мустансирия и главе Университета Мустансирии за их поддержку. Нет финансирования и грантов, которые можно было бы признать.
