Рассеянный склероз (РС) традиционно описывается как хроническое воспалительное демиелинизирующее аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Согласно этой модели, периферические иммунные клетки (аутореактивные T- и B-лимфоциты) атакуют миелин в ЦНС, образуя классические очаги РС. Действительно, биопсии и аутопсии показывают бляшки РС с перивенозными скоплениями CD3⁺ T-клеток, CD20⁺ B-клеток и плазматических клеток, а также с отложением иммуноглобулинов и компонентов комплемента. Это воспаление служит основой для современных терапий: препараты, которые истощают B-клетки или подавляют иммунную активацию, значительно уменьшают количество рецидивов, что подтверждает ключевую роль иммунной компоненты в РС.
Гистопатология очагов РС: иммунные клетки (коричневый цвет) скапливаются вокруг сосудов (верхние панели) и инфильтрируют паренхиму (нижние панели). Бляшки РС содержат CD3⁺ T-клетки (A, C), CD20⁺ B-клетки и IgG (B).
Пробелы в аутоиммунной гипотезе
Несмотря на выраженные воспалительные признаки, РС отличается от классических аутоиммунных заболеваний. До сих пор не был выявлен ни один специфический аутоантиген или диагностическое аутоантитело для «классического» РС. В отличие от таких заболеваний, как волчанка или миастения (где известны четкие аутоантитела), при РС не существует валидированных диагностических аутоантител. Почти у всех пациентов с РС наблюдаются олигоклональные полосы IgG в спинномозговой жидкости, что указывает на хроническую продукцию антител в ЦНС, однако мишени этих антител остаются неясными. Крупные исследования показывают: «нет ни одной специфической иммунологической аномалии… [уникальной для РС]», а традиционные тесты не смогли выявить устойчивую сенсибилизацию пациентов к какому-либо конкретному белку миелина. Короче говоря, ни одно антитело или Т-клеточное звено не было убедительно связано с РС, оставляя открытым вопрос — на что же, в конечном итоге, реагирует иммунная система при РС?
В то же время определённые МРТ и клинические наблюдения ставят под сомнение модель «воспаление-первично». У многих пациентов развивается доклиническая фаза РС, при которой происходит накопление нейроаксонального повреждения задолго до появления первых симптомов, что подтверждается повышенными уровнями нейрофиламента-light в крови за несколько лет до дебюта. Аналогично, лечение, эффективно контролирующее воспаление, практически не влияет на долгосрочную прогрессию, что указывает на ведущую роль неиммунных механизмов в развитии необратимой инвалидизации. Эти несоответствия побудили некоторых экспертов усомниться, является ли РС действительно классическим аутоиммунным заболеванием.
Гипотеза «изнутри-наружу»: нейродегенерация первична
Альтернативная гипотеза «изнутри-наружу» предполагает, что первичное повреждение или дегенерация в ЦНС предшествует иммунному ответу. Согласно этой модели, внутреннее повреждение олигодендроцитов, аксонов или нейронов (вследствие метаболических, инфекционных или токсических триггеров) приводит к обнажению антигенов ЦНС или высвобождению провоспалительных медиаторов, что и запускает наблюдаемую иммунную реакцию. Один ключевой обзор описывает эти модели так: модель «снаружи-внутрь» предполагает, что периферическая аутоиммунность запускает повреждение миелина, тогда как модель «изнутри-наружу» считает первичным повреждение олигодендроцитов/миелина и вторичную воспалительную реакцию.
Несколько направлений исследований подтверждают гипотезу «изнутри-наружу». В животных моделях РС (например, EAE-индуцированный оптический неврит) гибель ганглиозных клеток сетчатки начинается до появления клинического или гистологического воспаления. Аналогично, высокоразрешающая МРТ-спектроскопия у людей выявляет метаболическую дисфункцию (снижение N-ацетиласпартата — маркера нейронов) за недели или месяцы до появления контрастных очагов. В некоторых случаях демиелинизация (видимая как распад липидов на МРС) появляется без усиления гадолинием или присутствия воспалительных клеток. Эти данные указывают на то, что метаболический стресс или клеточное повреждение могут предшествовать иммунной атаке. Как отмечает один анализ, до трети бляшек РС не содержат значимых воспалительных инфильтратов при первичном обследовании, а в установленной форме РС степень потери аксонов на момент появления симптомов предсказывает долгосрочную инвалидизацию — картина, больше напоминающая нейродегенеративные заболевания, чем острое аутоиммунное воспаление. В одном обзоре фармакологии воспаления утверждается, что РС имеет общие черты с метаболическими лейкоэнцефалопатиями и требует «смены парадигмы» — от представления РС как прототипического аутоиммунного заболевания.
Альтернативные гипотезы и продолжающиеся дебаты
Истинная причина РС остаётся невыясненной, и существует несколько конкурирующих гипотез:
- Снаружи-внутрь (иммунитет первичен): Классическая модель, согласно которой аутореактивные T-клетки (и B-клетки) инициируют демиелинизацию. Сильная поддержка исходит из иммуногенетических факторов риска и эффективности иммунотерапий.
- Изнутри-наружу (нейродегенерация первична): Первичное повреждение олигодендроцитов или аксонов вызывает вторичный иммунный ответ. Поддерживается метаболической визуализацией и животными моделями, где повреждение ЦНС предшествует воспалению.
- Метаболическая/митохондриальная дисфункция: Глобальный энергетический дефицит в ЦНС (например, митохондриальные дефекты, оксидативное повреждение) вызывает диффузное повреждение нейронов и миелина. В тканях РС наблюдаются хроническая «виртуальная гипоксия» и энергетическая недостаточность.
- Инфекционные триггеры: Некоторые вирусы (в частности, Эпштейна-Барр) или другие воздействия могут напрямую повреждать клетки ЦНС или нарушать регуляцию иммунитета. Инфекция EBV тесно связана с началом РС, хотя неясно, запускает ли она аутоиммунность или напрямую повреждает ЦНС.
- Генетико-экологическое взаимодействие: Сильная генетическая предрасположенность (например, HLA-DR2) в сочетании с внешними факторами (дефицит витамина D, курение) могут делать клетки ЦНС уязвимыми, стирая грань между первичной дегенерацией и аутоиммунитетом.
- Токсичный микробиом: Некоторые бактерии в условиях дисбиоза начинают вырабатывать нейротоксичные вещества.
В заключение: Патология РС очевидно включает как воспаление, так и нейродегенерацию, но что из этого первично — до сих пор предмет научных споров. Некоторые исследователи акцентируют внимание на отсутствии известных аутоантигенов и неспособности модели EAE полностью воспроизвести РС, считая, что РС может быть, по сути, «нейродегенеративным расстройством с воспалительным компонентом». Другие указывают на успех иммунотерапий и наличие иммуногенетики как на доказательства аутоиммунной этиологии. Современный консенсус — более сложный: иммунная атака и нейроаксональное повреждение, вероятно, подпитывают друг друга в виде обратной связи. Текущие исследования сосредоточены на поиске биомаркеров (например, нейрофиламента-light) и новых методов визуализации для выявления самых ранних событий при РС, с надеждой, наконец, прояснить — начинается ли РС «снаружи-внутрь» или «изнутри-наружу».
