Натуральное соединение, нейростероид под названием аллопрегнанолон, предотвращает активацию белка TLR4 в макрофагах – типе иммунных клеток – и в мозге, как показали новые исследования на животных моделях. Этот эффект блокирует воспалительный ответ в клетках и может привести к новым методам лечения рассеянного склероза (РС), считают ученые.
Исследование « Эндогенный нейростероид (3α, 5α) 3-гидроксипрегнан-20-он ингибирует активацию рецептора Toll-like-4 и провоспалительную передачу сигналов в макрофагах и мозге » было опубликовано в журнале Nature Scientific Reports .
Нейростероиды – это стероиды, вырабатываемые в мозге и влияющие на поведение и активность нервных клеток. Одно из таких соединений, 3α, 5α-THP или аллопрегнанолон, продемонстрировало благоприятные эффекты на животных моделях РС. Подобно своему предшественнику, называемому прегненолон, он также показал эффективность в клинических исследованиях черепно-мозговой травмы , депрессии , шизофрении, алкоголизма и других расстройств.
Повышенная клеточная передача сигналов через TLR4 наблюдается в периоды физиологического стресса и в случаях черепно-мозговой травмы. У макрофагов белок TLR4 является частью провоспалительного ответа, который приводит к выработке провоспалительных цитокинов, типа малого сигнального белка. TLR4 также активируется в нейронах, но его точный механизм и сходство с описанным в иммунных клетках неясно.
Исследовательская группа из Медицинского факультета Университета Северной Каролины (UNC) и Университета Мэриленда оценила, могут ли аллопрегнанолон и прегненолон предотвращать провоспалительную передачу сигналов. Для этого они проанализировали влияние этих стероидов на активацию TLR в макрофагоподобных клетках мыши. Активация TLR была вызвана воспалительной молекулой, известной как липополисахарид (LPS).
Исследователи также изучили сигналы TLR4 и экспрессию рилизинг-фактора кортикотропина (CRF), который, как известно, активирует TLR4, в области мозга, называемой вентрально-сегментарной областью (VTA), у крыс с врожденной активацией TLR4. Эта стратегия использовалась, чтобы избежать смешанных эффектов периферической иммунной активации на воспаление мозга. Следует отметить, что команда сконцентрировалась на VTA, потому что и TLR4, и нейростероиды изменяют поведение в процессе употребления алкоголя посредством своих действий в этой области.
Результаты на клетках мыши показали, что как аллопрегнанолон, так и прегненолон в значительной степени блокировали или ингибировали индуцированную ЛПС активацию TLR4 в клетках, что также было продемонстрировано более низкими уровнями белков, называемых TRAF6 и HMGB1, а также медиаторами воспаления MCP-1 и TNF-альфа.
Ученые обнаружили, что эти противовоспалительные эффекты возникали благодаря блокированию взаимодействия TLR4 с MD-2, белком, с которым TLR4 образует комплекс при активации.
В экспериментах VTA на крысах аллопрегнанолон, но не прегненолон, снижал уровни TRAF6, CRF и MCP-1, а также связывание TLR4 с α2-субъединицей рецептора GABA A и клеточного белка MyD88, также в TLR4 провоспалительные эффекты. Это показывает, что, хотя нейростероид вводился в брюшную полость, он оказывал значительное влияние на мозг.
«Эффекты прегненолона в головном мозге были менее выражены, но ингибирование периферического воспаления также защищает мозг, потому что системное воспаление косвенно воздействует на органы по всему телу», – сказал доктор Лесли Морроу, старший научный сотрудник исследования, в пресс-релизе .
В целом, ученые считают, что блокирование TLR4 имеет потенциал в качестве терапевтического подхода.
«Было очень трудно лечить заболевания головного мозга, которые включают воспаление, но ингибирование аллопрегнанолоном активации передачи сигналов TLR4 в макрофагах и мозге дает надежду, что мы сможем разработать более эффективные методы лечения, чтобы помочь миллионам людей, страдающих этими заболеваниями», – сказал Морроу.
Дэвид Рубинов, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой психиатрии в UNC-Chapel Hill , добавил, что полученные данные «имеют большой потенциал для создания новых, более эффективных первичных и дополнительных методов лечения» для людей с «заболеваниями головного мозга, характеризующимися так называемым нейровоспалением».
Кроме того, ученые писали: «Эта работа может дать информацию о разработке новых нейроактивных стероидов, которые разрабатываются для лечения различных неврологических и психических расстройств».
