Аутофагия — это высококонсервативный путь рециркуляции, который способствует выживанию клеток в периоды стресса. Ранее мы сообщали, что индукция аутофагии посредством ингибирования механистической мишени рапамицина (MTOR) подавляет репликацию ВИЧ в макрофагах человека и CD4 +.Т-лимфоциты (Т-клетки). Однако ингибирование MTOR имеет модулирующие эффекты помимо аутофагии, которые могут влиять на репликацию вируса. Здесь мы исследовали влияние на репликацию ВИЧ трегалозы, нетоксичного невосстанавливающего дисахарида, который вызывает аутофагию через механизм, не зависящий от MTOR. Обработка ВИЧ-инфицированных макрофагов и Т-клеток трегалозой подавляла инфекцию в зависимости от дозы. Неинфицированные и ВИЧ-инфицированные макрофаги и Т-клетки, обработанные трегалозой, демонстрировали повышенные маркеры аутофагии, включая липидирование LC3B с дальнейшим накоплением после обработки бафиломицином A1, и повышенные уровни белков LAMP1, LAMP2 и RAB7, необходимых для биогенеза и слияния лизосом. Более того, ингибирование ВИЧ трегалозой было значительно снижено за счет нокдауна ATG5..
Кроме того, трегалоза подавляла экспрессию хемокинового рецептора 5 (CCR5) мотива СС в Т-клетках и CD4 как в Т-клетках, так и в макрофагах, что уменьшало проникновение ВИЧ в эти клетки. Наши данные демонстрируют, что природная сахарная трегалоза в дозах, безопасно достигаемых для людей, ингибирует ВИЧ посредством двух механизмов: (i) снижение проникновения через подавление CCR5 в Т-клетках и снижение экспрессии CD4 как в Т-клетках, так и в макрофагах, и (ii) деградация внутриклеточный ВИЧ за счет индукции MTOR-независимой аутофагии. Эти результаты показывают, что клеточные механизмы могут быть модулированы для подавления проникновения ВИЧ и внутриклеточной репликации с использованием встречающегося в природе нетоксичного сахара.
ЗНАЧЕНИЕ Индукция аутофагии путем ингибирования MTOR было показано, ингибируют репликацию ВИЧ. Однако ингибирование механистической мишени рапамицина (MTOR) имеет клеточные эффекты, которые могут изменять ВИЧ-инфекцию с помощью других механизмов. Здесь мы исследовали ингибирующие ВИЧ эффекты MTOR-независимого индуктора аутофагии, трегалозы. Следует отметить, что мы определили, что помимо ингибирования внутриклеточной репликации ВИЧ посредством аутофагии, трегалоза снижает проникновение вируса в первичные макрофаги человека и CD4 +.Т-клетки посредством подавления хемокинового рецептора 5 (CCR5) мотива CC в Т-клетках и CD4 как в Т-клетках, так и в макрофагах.
Таким образом, мы показали, что трегалоза однозначно ингибирует репликацию ВИЧ за счет ингибирования проникновения вируса и внутриклеточной деградации в двух наиболее важных клетках-мишенях для ВИЧ-инфекции.
источник journals.asm.org/doi/full/10.1128/JVI.00237-20
