Реактивные виды кислорода играют ключевую роль в патогенезе рассеянного склероза по мере того как они наводят нарушение барьера кров-мозга и увеличивают transendothelial переселение лейкоцита. Таким образом, терапевтические соединения с антиоксидантным и противовоспалительным потенциалом могут иметь клиническое значение при рассеянном склерозе. Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы выяснить терапевтическое влияние монометилфумарата на воспалительно-опосредованные изменения функции гематоэнцефалического барьера и получить представление о лежащем в основе механизме.
МЕТОДЫ:
Влияние монометилфумарата на трансендотелиальную миграцию моноцитов и адгезию к воспаленным эндотелиальным клеткам головного мозга человека (hCMEC/D3) было количественно оценено с использованием стандартизированных методов in vitro migration и адгезии. С помощью анализа проточной цитометрии и qPCR были измерены сопутствующие эффекты лечения монометилфумаратом белковой экспрессии молекул адгезии клеток. Кроме того, влияние монометилфумарата на экспрессию и ядерную локализацию белков, участвующих в активации антиоксидантных и воспалительных путей в эндотелиальных клетках головного мозга человека, было выяснено с использованием ядерного фракционирования и Западного блоттинга. Статистический анализ был проведен с использованием одностороннего ANOVA с последующим Бонферрони пост-hoc тест.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Наши результаты показывают, что монометилфумарат индуцировал ядерную транслокацию ядерного фактора (эритроид-производный 2)-как 2 и сопутствующую продукцию антиоксидантными ферментами оксигеназы гема-1 и НАДФ:хинон оксидоредуктаза-1 в эндотелиальных клетках мозга. Важно отметить, что лечение монометилфумарата заметно уменьшило миграцию трансендотелия моноцитов и адгезию к воспаленным эндотелиальным клеткам мозга человека. Обработка клеток мозга эндотелиальных с фумаратом monomethyl привела к в поразительном уменьшении выражения молекулы прилипания васкулярной клетки. Удивительно, но монометилфумарат не повлиял на ядерную транслокацию nuclear factor-kB, предполагая, что монометилфумарат потенциально влияет на активность nuclear factor-nub вниз по течению от nuclear транслокации.
ВЫВОДЫ:
Вместе взятые, мы показываем, что монометилфумарат, основной метаболит диметилфумарата, который в настоящее время используется в клиниках для лечения рецидивирующего-ремитирующего рассеянного склероза, демонстрирует благотворное терапевтическое воздействие на воспаленный гематоэнцефалический барьер.
Copyright © 2015 Elsevier Inc. Все права защищены.
КЛЮЧЕВЫЕ:
Гематоэнцефалический барьер; молекулы адгезии клеток; лейкоцитарная трансендотелиальная миграция; Монометилфумарат; NF-nheb; Nrf2
