В клинических испытаниях исследуемая анти-CD20 терапия ублитуксимабом была первой, которая подтолкнула среднегодовую частоту рецидивов (ARR) ниже порогового значения 0,1 среди пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (MS), улучшив при этом исходы по инвалидности у значительной части пациентов.
«Уровень [рецидивов] был ниже десятой доли рецидива в год, и это был барьер, который не был [преодолен] », — сказал Лоуренс Стейнман, доктор медицины, профессор неврологии Стэнфордского университета в интервью. с MS News Today . Подчеркивая, что это средний показатель, означающий, что у любого пациента в течение этого заболевания возможны более или менее рецидивы, Штейнман назвал результат «очень большим делом».
«Было бы неплохо сказать пациенту, что у вас будет десятая часть рецидива в год», — добавил он. «Они скажут:« Доктор, а какая десятая часть рецидива? » [и я бы сказал:] «Подумайте об этом так, что через десять лет у вас может быть только одно событие, подобное тому, через которое вы прошли [предыдущий рецидив]». Это очень обнадеживает ».
Для Майкла Вайса, президента и генерального директора компании TG Therapeutics, разработчика ублитуксимаба, очень низкий ARR, наблюдаемый в испытаниях, означает, что люди, принимающие ублитуксимаб, «могут спать немного лучше, зная, что [им] не нужно беспокоиться о пробуждении. на следующий день случился какой-то рецидив, а затем возникла инвалидность, вызванная этим рецидивом ».
Эти результаты получены из ULTIMATE 1 ( NCT03277261 ) и ULTIMATE 2 ( NCT03277248 ), двух идентичных клинических испытаний фазы 3, в которых ублитуксимаб превзошел Aubagio (терифлуномид) по годовой частоте рецидивов и по ряду других мер в течение двух лет лечения.
Пациенты, получавшие ублитуксимаб, имели 0,076 и 0,091 рецидивов в год в ULTIMATE I и II, соответственно, что на 50-60% ниже, чем в группе Aubagio, что позволило обоим испытаниям достичь своей основной цели.
Доля пациентов с подтвержденным улучшением нетрудоспособности также была значительно выше при использовании ублитуксимаба, чем Aubagio — 12% против 6% для улучшений, продолжающихся не менее 12 недель, и 9,6% против 5,1% для улучшений, сохраняющихся в течение 24 недель или более. Показатели подтвержденного прогрессирования инвалидности были одинаковыми и низкими при приеме обоих препаратов.
Хотя эти результаты вряд ли позволят человеку в инвалидном кресле передвигаться после лечения, «исключительно хорошая новость — иметь возможность сказать кому-либо, что в этом клиническом испытании действительно произошло впечатляющее и статистически значимое увеличение числа больных. люди, у которых улучшилось состояние [с точки зрения инвалидности] », — сказал Стейнман, председатель международного отдела исследований ULTIMATE.
Вайс считал эти положительные исходы рецидивов и инвалидности фундаментально связанными, поскольку рецидивы, как правило, сопровождают ухудшение инвалидности у людей с рецидивирующими формами РС.
«Если вы можете уменьшить количество рецидивов, это должно привести к меньшему прогрессированию инвалидности», — сказал он. «Я думаю, что подтвержденные цифры улучшения инвалидности весьма впечатляют. Конечно, не у всех будет улучшение по инвалидности, но есть небольшой процент пациентов, которые могут получить некоторое улучшение по инвалидности ».
Подтвержденные данными испытаний ULTIMATE, TG Therapeutics планирует обратиться в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) с просьбой одобрить ублитуксимаб для лечения рецидивирующих форм РС в третьем квартале этого года.
Если он получает одобрение FDA, ublituximab стал бы третьим анти-CD20 антитела открыты для рецидивирующих пациентов MS в США — присоединение Рош Ocrevus (Окрелизумаб) и Novartis’ Kesimpta (Ofatumumab). Все три работают через один и тот же общий механизм: воздействуя на белок CD20, они приводят к разрушению B-клеток, иммунных клеток, которые вызывают воспаление при РС.
Ублитуксимаб был разработан с использованием гликоинженерии, что означает, что некоторые молекулы сахара, прикрепленные к белку, были модифицированы, чтобы придать ему очень высокую эффективность в отношении антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). Проще говоря, это лекарство очень эффективно запускает другие иммунные клетки, такие как естественные клетки-киллеры, для уничтожения целевых B-клеток.
Заметным следствием этой потенции является то, что для достижения такого же эффекта, как и при применении других лекарств, требуются более низкие дозы ублитуксимаба. Поскольку ублитуксимаб вводится внутривенной инфузией (постоянное поступление в кровоток с течением времени), его более низкая доза соответствует более короткому времени инфузии.
«[Ублитуксимаб] обладает большей способностью убивать В-клетки в анализах, которые проводятся в пробирке. Но важное отличие состоит в том, что из-за этой гликоинженерии ублитуксимаб можно вводить за гораздо более короткий период времени, чем препарат сравнения, которым был бы окрелизумаб [Окревус] », — сказал Штейнман.
Окревус также вводят в виде инфузий, причем продолжительность инфузии составляет не менее двух часов каждые шесть месяцев (после того, как пациенты начнут лечение). Ублитуксимаб, который также вводят каждые шесть месяцев, можно ввести примерно за час.
«Одночасовая инфузия, в идеале, достаточно короткая, чтобы не испортить день [пациентов], и они могут посетить своего врача, они могут получить свою инфузию, и они могут вернуться домой или вернуться к работе так же легко, как возможно », — сказал Вайс.
Кесимпта вводится подкожно в виде подкожной инъекции, которую можно делать дома каждый месяц. По словам Вайса и Штейнмана, некоторые пациенты могут посчитать домашние инъекции более удобными, чем инфузии, а другие — нет, поэтому хорошо иметь оба варианта.
«Я думаю, что [подкожная] ежемесячная инфузия для некоторых пациентов является напоминанием о том, что у них есть болезнь, и они должны бороться с ней на полурегулярной основе … приблизительно время, в которое пациенты вернутся к своим врачам », — сказал Вайс.
В клинических испытаниях все три этих препарата имели схожие профили безопасности: частота серьезных нежелательных явлений составляла менее 10%, причем наиболее распространенными серьезными проблемами безопасности были инфекции. Эксперты не считают это удивительным, учитывая, что лекарства действуют, эффективно уничтожая часть иммунной системы.
Несмотря на их сходство, добавление ублитуксимаба к списку препаратов, одобренных РС, «создает набор очень хороших лекарств, которые действительно могут поставить [болезнь] под контроль», — сказал Штейнман.
«У всех есть сильные стороны. Я не думаю, что у кого-то из них есть слабые места, но есть моменты, которые могут немного отличить один продукт от другого », — сказал он о трех препаратах против CD20.
Штейнман также выступал за наличие на рынке другой конкурирующей терапии, поскольку это могло бы помочь снизить стоимость, что « не так важно для отдельного пациента [со страховкой], как для более широкого взгляда на экономику здравоохранения». В настоящее время прейскурантная цена на Окревус в США составляет около 67 000 долларов в год, а на Кесимпта — около 83 000 долларов в год.
Ранее TG заявляла, что в случае одобрения ублитуксимаб будет доступен по конкурентоспособной цене. Вайс подтвердил в интервью, что TG стремится снизить цену на ублитуксимаб, чем на Окревус и Кесимпта, но конкретные детали все еще рассматриваются.
«Мы работаем с плательщиками и проводим исследования прямо сейчас, и наша цель в отношении цены — определить цену, которая сделает доступ максимально доступным для пациентов», — сказал он.
Возможности прогрессирующего РС
В совокупности в исследования ULTIMATE было включено 1094 взрослых с рецидивирующими формами РС: около 98% имели ремиттирующий РС (РРС), а оставшиеся 2% имели активный вторично-прогрессирующий РС (ВПРС). TG запрашивает одобрение FDA ублитуксимаба для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза, широкой категории, которая обычно включает RRMS, активную SPMS, а также клинически изолированный синдром (CIS).
И Вайс, и Штейнман согласились с тем, что, хотя у большинства участников ULTIMATE исследований был RRMS, результаты могут подтвердить широкую оценку рецидивирующего РС.
«Эти категории заболеваний, о которых вы говорите — CIS, вторично-прогрессирующий, рецидивирующий ремиттирующий — в некотором смысле являются благими намерениями наших неврологов», — сказал Стейнман, отметив, что все три типа имеют фундаментальное сходство с точки зрения их лежащая в основе биология.
TG рассмотрит дополнительные клинические исследования, если регулирующие органы решат, что данные испытаний не подтверждают одобрение рецидивирующего рассеянного склероза, сказал Вайс.
Он также сказал, что компания рассматривает возможность проведения клинических испытаний при первично-прогрессирующем РС . На сегодняшний день Окревус является единственным одобренным препаратом для лечения этой формы РС в США и Европейском Союзе.
«Мы определенно изучаем дополнительные исследования ублитуксимаба при РС, в том числе изучаем потенциал исследования PPMS», — сказал Вайс.
Было показано, что Окревус значительно снижает скорость прогрессирования инвалидности среди людей с ППРС. Поскольку они работают через аналогичные механизмы, анти-CD20-терапия, такая как ублитуксимаб, также может быть эффективной при PPMS, но до сих пор только Окревус был протестирован в клинических испытаниях.
«Я бы хотел увидеть испытание, особенно в области первичного прогрессирования, чтобы увидеть, как он [ублитуксимаб] сочетается с захватывающими результатами окрелизумаба [Окревус], которые действительно преодолели барьер», — сказал Штейнман.
источник multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2021/06/30/ublituximab-tg-therpeutics-potential-relapsing-ms-therapy-interview-article/
