Почему? Я собираюсь быть оптимистом и даю этому новому классу лечения 75% шансов на успех (диапазон 60-90%), главным образом из-за их анти-В-клеточного действия, и 25% шансов на неудачу.
Если концепция тлеющего рассеянного склероза для вас нова, пожалуйста, прочтите другие мои информационные бюллетени на эту тему. Можем ли мы разработать и дополнить методы лечения, чтобы модифицировать процессы, вызывающие ухудшение состояния людей с рассеянным склерозом (PWMs), несмотря на наличие NEIDA (отсутствие явной активности воспалительного заболевания)? Основное внимание в изучении рассеянного склероза и лечении его в 2022 году уделяется тлеющей болезни, то есть процессам, которые происходят за пределами очаговой активности воспалительного поражения.
Вопрос, который волнует всех, заключается в том, как проявится гонка ингибиторов BTK (тирозинкиназы Брутона); будет ли это массовым самоубийством, когда они потерпят неудачу как класс, или они откроют новое поколение инновационных методов лечения рассеянного склероза?
Я подозреваю, что они были правы, поскольку Ибрутиниб — грязный препарат и не очень селективный BTKi, поскольку он также ингибирует несколько других киназ. Я был обеспокоен тем, что слишком рискованно тестировать ибрутиниб при рассеянном склерозе из-за нецелевых эффектов ибрутиниба и его потенциальной возможности серьезных побочных эффектов. Однако этому не суждено было сбыться, поскольку партнер Abbvie заблокировал грант.
Наш интерес к ингибиторам BTK начался около 7 лет назад, когда нам с Мышиным доктором почти удалось уговорить Abbvie профинансировать исследование ибрутиниба при рассеянном склерозе. Однако этому не суждено было сбыться, поскольку партнер Abbvie Янссен заблокировал грант. Я был обеспокоен тем, что слишком рискованно тестировать ибрутиниб при рассеянном склерозе из-за нецелевых эффектов ибрутиниба и его потенциальной возможности серьезных побочных эффектов.
Наша гипотеза была простой; мы хотели, чтобы проникающий в ЦНС препарат был нацелен на В-клетки и плазматические клетки в ЦНС пациентов. Нас воодушевило наблюдение, что у нескольких людей с В-клеточными лимфомами ЦНС наблюдался резкий ответ на ибрутиниб. Хотя этому не суждено было сбыться, мы продолжили поиск проникающего в ЦНС анти-В-клеточного и антиплазматического средства, и в конечном итоге нам удалось убедить Takeda профинансировать испытание их проникающего в ЦНС ингибитора протеасом второго поколения Иксазомиба при рассеянном склерозе (исследование SIZOMUS). Хотя инициирование и набор участников для этого исследования были отложены из-за COVID-19, сейчас мы находимся на втором этапе набора.
Несмотря на то, что нам не удалось внедрить ибрутиниб, ингибитор BTK первого поколения, в РС, Большая фармацевтическая компания приняла вызов, и в настоящее время по крайней мере пять компаний проводят программы BTKi в РС (Merck KGaA, Sanofi-Genzyme, Roche, Novartis и Biogen).
BTKIS работают при рассеянном склерозе, потому что они ингибируют активацию В-клеток, предотвращая передачу сигналов через В-клеточный или иммуноглобулиновый рецептор. Имеются данные фазы 2 для двух из этих препаратов, подтверждающие это (эвобрутиниб, Merck; толебрутиниб, Sanofi-Genzyme). Однако большинство людей не знают, что BTKi также ингибирует активацию макрофагов и микроглии через сигнальный путь Fc-рецептора (FcR). Следовательно, проникающие в ЦНС ингибиторы BTK, которые применяются по меньшей мере к трем из пяти BTKi, упомянутых выше, также будут нацелены на так называемый ‘горячий» или активированный микроглиальный ответ и проверят гипотезы о том, благоприятен ли этот ответ при рассеянном склерозе.
Проблема будет заключаться в том, чтобы отделить вклад ответа против В-клеток от ответа против микроглии с точки зрения эффективности. Очевидно, это будет важно ввиду некоторых вопросов, которые я поднял вокруг реакции «горячей микроглии», которая потенциально полезна в патогенезе рассеянного склероза. Я предполагаю, что BTKi очень эффективен в предотвращении рецидивов и очаговой активности при МРТ. Большой вопрос будет о влиянии BTKi на тлеющий компонент рассеянного склероза. Хорошей новостью является то, что на недавней конференции AAN Дуг Арнольд представил убедительные данные о том, что эвобрутиниб в зависимости от дозы замедлял расширение или увеличивающийся объем, связанный с так называемым медленно расширяющимся поражением (SEL). Мы знаем, что SELS являются плохой новостью для PWM и связаны с худшим исходом. Эти ранние данные указывают на то, что BTKi нацелены по крайней мере на один процесс, связанный с тлеющим рассеянным склерозом, и, следовательно, как класс дают надежду пациентам, у которых открыто тлеющее заболевание.
Для меня ясно, что BTK является очень интересной и важной мишенью для лечения рассеянного склероза, и испытания фазы 3 предоставят дополнительные доказательства помимо В-клеток о том, следует ли нам воздействовать на активацию макрофагов и микроглии через их Fc-рецепторы.
Я собираюсь быть оптимистом и даю этому новому классу лечения 75% шансов на успех (диапазон 60-90%), главным образом из-за их анти-В-клеточного действия, и 25% шансов на неудачу. Неудача будет вызвана непреднамеренными эффектами ингибирования микроглии, еще не выявленными нецелевыми эффектами и пока неустановленной токсичностью. Важно то, что мы проверяем гипотезу о тлеющем компоненте рассеянного склероза, который я считаю настоящим рассеянным склерозом, и именно поэтому я так рад быть частью этой истории.
Статья 1
Справочная информация: тирозинкиназа Брутона (BTK) регулирует функции В-клеток и миелоидных клеток, которые вовлечены в патогенез рассеянного склероза. Эвобрутиниб является селективным пероральным ингибитором BTK, который, как было показано, ингибирует активацию В-клеток как in vitro, так и in vivo.:
Методы: В этом двойном слепом рандомизированном исследовании фазы 2 мы распределили пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом в одну из пяти групп: плацебо, эвобрутиниб (в дозе 25 мг один раз в день, 75 мг один раз в день или 75 мг два раза в день) или диметилфумарат (DMF) открытой формы в качестве эталона. Первичной конечной точкой было общее (кумулятивное) количество поражений, повышающих уровень гадолиния, выявленных при Т1-взвешенной магнитно-резонансной томографии на 12, 16, 20 и 24 неделях. Ключевые вторичные конечные точки включали годовую частоту рецидивов и изменение показателя по сравнению с исходным уровнем по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS).:
Результаты: В общей сложности 267 пациентов были случайным образом распределены в пробную группу. Среднее (± SD) общее количество поражений, повышающих уровень гадолиния, в течение 12-24 недель составило 3,85 ± 5,44 в группе плацебо, 4,06 ± 8,02 в группе эвобрутиниба в дозе 25 мг, 1,69 ± 4,69 в группе эвобрутиниба в дозе 75 мг один раз в день, 1,15 ± 3,70 в группе эвобрутиниба в дозе 75 мг два раза в день и 4,78 ± 22,05 в группе DMF группа. Исходные скорректированные коэффициенты частоты общего числа поражений с течением времени по сравнению с плацебо составили 1,45 в группе эвобрутиниба в дозе 25 мг (Р = 0,32), 0,30 в группе эвобрутиниба в дозе 75 мг один раз в день (Р = 0,005) и 0,44 в группе эвобрутиниба в дозе 75 мг два раза в день (Р = 0,06). Нескорректированная годовая частота рецидивов на 24 неделе составила 0,37 в группе плацебо, 0,57 в группе 25 мг эвобрутиниба, 0,13 в группе 75 мг эвобрутиниба один раз в день, 0,08 в группе 75 мг эвобрутиниба два раза в день и 0,20 в группе DMF. Не было выявлено существенного влияния испытательной группы на изменение показателя EDSS по сравнению с исходным уровнем. При применении эвобрутиниба наблюдалось повышение показателей печеночной аминотрансферазы.:
Выводы: У пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, которые получали 75 мг эвобрутиниба один раз в день, было значительно меньше усиливающихся поражений в течение 12-24 недель, чем у тех, кто получал плацебо. Не было никакой существенной разницы с плацебо ни в дозе эвобрутиниба 25 мг один раз в день, ни в дозе 75 мг два раза в день, ни в годовой частоте рецидивов или прогрессировании инвалидности при любой дозе. Для определения эффекта и рисков применения эвобрутиниба у пациентов с рассеянным склерозом требуются более длительные и масштабные испытания. (Финансируется EMD Serono; ClinicalTrials.gov номер, NCT02975349.).:
Статья 2
Мы стремились определить зависимость «доза-эффект» между толебрутинибом и уменьшением числа новых активных поражений головного мозга при МРТ у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом.: Толебрутиниб является пероральным, проникающим в ЦНС, необратимым ингибитором тирозинкиназы Брутона, фермента, экспрессируемого В лимфоцитах и миелоидных клетках, включая микроглию, которые являются основными факторами воспаления при рассеянном склерозе. :
Методы: Мы провели 16-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование фазы 2b с подбором дозы в 40 центрах (академических центрах, специализированных клиниках и центрах общей неврологии) в десяти странах Европы и Северной Америки. Приемлемыми участниками были взрослые в возрасте 18-55 лет с диагностированным рецидивирующим рассеянным склерозом (либо рецидивирующе-ремиттирующий, либо рецидивирующий вторично-прогрессирующий рассеянный склероз) и одним или несколькими из следующих критериев: по крайней мере, один рецидив в течение предыдущего года, по крайней мере два рецидива в течение предыдущих 2 лет или по крайней мере одно активное повреждение головного мозга, повышающее уровень гадолиния, за 6 месяцев до скрининга. Критерии исключения включали диагноз первичного прогрессирующего рассеянного склероза или диагноз вторичного прогрессирующего рассеянного склероза без рецидива. Мы использовали двухэтапный процесс рандомизации, чтобы случайным образом распределить подходящих участников (1: 1) по двум когортам, затем дополнительно случайным образом распределить участников в каждой когорте (1:1: 1: 1) по четырем группам доз толебрутиниба (5, 15, 30 и 60 мг, вводимых один раз в день в виде пероральных таблеток). Группа 1 получала толебрутиниб в течение 12 недель, затем подобранное плацебо (т. е. таблетки идентичного вида) в течение 4 недель;
Результаты: В период с 14 мая 2019 года по 2 января 2020 года мы зарегистрировали и случайным образом распределили 130 участников на прием толебрутиниба: от 33 до 5 мг, от 32 до 15 мг, от 33 до 30 мг и от 32 до 60 мг. 129 (99%) завершили курс лечения, и 126 были включены в первичный анализ. На 12 неделе лечения наблюдалось дозозависимое снижение числа новых поражений, повышающих уровень гадолиния (среднее значение [SD] поражений на пациента: плацебо, 1·03 [2·50]; 5 мг, 1·39 [3·20]; 15 мг, 0·77 [1·48]; 30 мг, 0·76 [3·31]; 60 мг, 0·13 [0·43]; p = 0·03). Сообщалось об одном серьезном нежелательном явлении (один пациент из группы, принимавшей 60 мг, был госпитализирован из-за рецидива рассеянного склероза). Наиболее частым несерьезным побочным эффектом во время лечения толебрутинибом была головная боль (у одного [3%] из 33 в группе, принимавшей 5 мг; у трех [9%] из 32 в группе, принимавшей 15 мг; у одного [3%] из 33 в группе, принимавшей 30 мг; и у четырех [13%] из 32 в группе, принимавшей 60 мг). Не было случаев прекращения приема по соображениям безопасности или летальных исходов, связанных с лечением.: Мы провели 16-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование фазы 2b с подбором дозы в 40 центрах (академических центрах, специализированных клиниках и центрах общей неврологии) в десяти странах Европы и Северной Америки. Приемлемыми участниками были взрослые в возрасте 18-55 лет с диагностированным рецидивирующим рассеянным склерозом (либо рецидивирующе-ремиттирующий, либо рецидивирующий вторично-прогрессирующий рассеянный склероз) и одним или несколькими из следующих критериев: по крайней мере, один рецидив в течение предыдущего года, по крайней мере, два рецидива в течение предыдущих 2 лет или по крайней мере одно активное повреждение головного мозга, повышающее уровень гадолиния, за 6 месяцев до скрининга. Критерии исключения включали диагноз первичного прогрессирующего рассеянного склероза или диагноз вторичного прогрессирующего рассеянного склероза без рецидива. Мы использовали двухэтапный процесс рандомизации, чтобы случайным образом распределить подходящих участников (1: 1) по двум когортам, затем дополнительно случайным образом распределить участников в каждой когорте (1:1: 1: 1) по четырем группам доз толебрутиниба (5, 15, 30 и 60 мг, вводимых один раз в день в виде пероральных таблеток).
Интерпретация: 12 недель лечения толебрутинибом привели к дозозависимому снижению числа новых поражений, повышающих уровень гадолиния, при этом доза 60 мг была наиболее эффективной, и препарат хорошо переносился. Уменьшение острого воспаления в сочетании с возможностью модуляции иммунного ответа в ЦНС дает научное обоснование для продолжения 3 фазы клинических испытаний толебрутиниба у пациентов с рецидивирующими и прогрессирующими формами рассеянного склероза.:
Общий отказ от ответственности: Пожалуйста, обратите внимание, что мнения, выраженные здесь, принадлежат профессору Джованнони и не обязательно отражают позиции Barts и Лондонской школы медицины и стоматологии или Barts Health NHS Trust. Рекомендации носят общий характер и не должны интерпретироваться как личные клинические рекомендации. Если у вас возникли проблемы, пожалуйста, сообщите об этом своему медицинскому работнику, который сможет вам помочь.:
