Ядерный белок, называемый гетерогенным ядерным рибонуклеопротеином A1 или hnRNP A1, аномально обнаруживаемый вне ядра у людей с нейродегенеративными заболеваниями, такими как рассеянный склероз (РС), необходим для функционирования и выживания нервных клеток.
Таковы результаты нового исследования, проведенного канадскими учеными, нервных клеток, выращенных в лаборатории. В сочетании с предыдущими данными, показывающими, что неправильная локализация hnRNP A1 связана с образованием токсичных стойких стрессовых гранул, эти результаты предполагают, что сочетание как потери активности hnRNP A1 в ядре, так и его токсических эффектов вне его, вероятно, приведет к нейродегенерации, сказали исследователи.
«Дисфункция A1 в нервных клетках вызывает гибель и повреждение нервных клеток, также известное как« нейродегенерация »у пациентов с рассеянным склерозом», — сказал Майкл Левин, доктор медицины, старший автор исследования и профессор Медицинского колледжа Университета Саскачевана (США). пресс-релиз университета.
«Мы надеемся, что это [исследование] приведет к открытию лекарств, которые можно использовать для людей, которые будут подавлять нейродегенерацию и улучшать жизнь людей, живущих с РС», — сказал Левин, также председатель Саскачеванского клинического исследования рассеянного склероза.
Исследование « Дифект гетерогенного ядерного рибонуклеопротеина A1 приводит к повреждению нейритов, изменению биологии стрессовых гранул и клеточной токсичности в дифференцированных нейрональных клетках » было опубликовано в журнале eNeuro.
Ядро клетки, которое координирует деятельность самой клетки, содержит всю ее генетическую информацию, и именно здесь эта информация преобразуется в информационную РНК (мРНК), промежуточную молекулу, которая направляет производство белка. hnRNP A1 представляет собой ядерный белок, участвующий в производстве, модификации и транспорте мРНК.
Неверная локализация РНК-связывающих ядерных белков, включая hnRNP A1, в цитоплазме — клеточном пространстве, окружающем ядро, — была связана с нейродегенеративными заболеваниями, такими как боковой амиотрофический склероз, известный как БАС и РС.
Было высказано предположение, что эта связь связана с потерей функции hnRNP A1 в ядре и / или повышением его токсичности при нахождении в цитоплазме, а именно в форме аномальных, стойких стрессовых гранул. Стресс-гранулы — это небольшие скопления связывающих РНК белков и молекул мРНК, которые естественным образом образуются в ответ на клеточные стрессы.
Хотя эти комки обычно разбираются после снятия инициирующего стресса, при некоторых нейродегенеративных заболеваниях они ненормально сохраняются и связаны с токсическим накоплением других белков.
Примечательно, что Левин и его команда ранее обнаружили аномальные стрессовые гранулы, связанные с hnRNP A1, в мозге пациентов с РС.
Однако эффекты потери ядра hnRNP A1 на нейродегенерацию остаются плохо изученными.
Чтобы решить эту проблему, команда исследователей проанализировала активность генов, состояние и функцию нервных клеток, а также образование стрессовых гранул в выращенных в лаборатории нервных клетках с этим ядерным белком и без него.
Во-первых, исследователи обнаружили, что 1561 ген был по-разному активирован между этими клетками: 782 были значительно подавлены, а 779 были значительно активированы в нейронах, лишенных hnRNP A1. Эти гены в основном участвовали в биологических процессах, связанных с метаболизмом РНК, сборкой РНК-связывающих белковых комплексов, а также функцией, структурой и гибелью нервных клеток.
Примечательно, что 89,9% этих генов предоставили инструкции по созданию белков, которые, как известно, связывают hnRNP A1, «предполагая, что нарушения в идентифицированных [генах] могут быть вызваны отсутствием связывания и надлежащего процессинга» образующихся молекул мРНК hnRNP A1, исследователи написал.
Дальнейшие анализы подтвердили, что потеря hnRNP A1 отрицательно влияет на функцию и выживаемость нервных клеток, а также на сборку стрессовых гранул.
В частности, нервные клетки, лишенные hnRNP A1, показали значительно меньшее количество и более короткие структуры, участвующие в коммуникации нервных клеток, повышенную гибель и значительно меньшее количество стрессовых гранул меньшего размера по сравнению с неизмененными нервными клетками.
Эти результаты «подтверждают жизненно важную роль, которую hnRNP A1 играет в метаболизме РНК, и предполагают, что потеря функции hnRNP A1 приводит к нарушению жизнеспособности нейронов за счет индукции путей гибели клеток и дисрегуляции процессинга РНК», — написала команда.
Таким образом, данные подтверждают, что нарушение hnRNP A1 является важным фактором нейродегенеративных заболеваний.
Кроме того, команда отметила, что, хотя это исследование пролило свет на механизмы, лежащие в основе потери функции hnRNP A1 в ядре и нейродегенерации, механистическая связь между цитоплазматическим hnRNP A1 и нейродегенерацией все еще отсутствует.
«Однако, скорее всего, это комбинация увеличения токсичности цитоплазмы, так и потери ядерной функции hnRNP A1, что приводит к нейродегенерации при неврологических заболеваниях», — заключили исследователи.
Теперь команда использует эту информацию для тестирования лекарств, которые обращают вспять нейродегенерацию в лабораторных нервных клетках, которые имитируют те, которые обнаруживаются у людей с рассеянным склерозом.
«Эти результаты имеют значение для широкого спектра неврологических заболеваний», — сказали исследователи.
«Наша цель — предотвратить нейродегенерацию и тем самым улучшить жизнь людей, живущих с РС», — добавил Левин.
