Atara Biotherapeutics планирует начать две фазы 3 клинических испытаний своей исследовательской иммунотерапии ATA188 у людей с неактивными, прогрессирующими формами рассеянного склероза (РС).
Однако будут ли предприняты усилия для этих испытаний, зависит от положительных результатов промежуточного анализа фазы 2 исследования EMBOLD (NCT03283826), ожидаемого в ближайшие месяцы. Промежуточные результаты также будут информировать об оптимальном размере, необходимом для EMBOLD – в настоящее время регистрирующего пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом в США и Австралии – для достижения своих целей.
Планы Atara в отношении ATA188, наряду с результатами фазы 1 EMBOLD, были подробно описаны в презентации компании для инвесторов.
При РС иммунная система организма ошибочно распознает миелин — жировую защитную оболочку вокруг нервных волокон — как чужеродную, вызывая иммунную атаку против него. Это приводит к прогрессирующей потере миелина и гибели нервных клеток.
Хотя считается, что заболевание вызвано сочетанием генетических и экологических факторов, растущее количество доказательств указывает на инфекцию вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ ) в качестве его основной причины.
В основном известный тем, что вызывает инфекционный мононуклеоз, или моно, ВЭБ заражает около 95% взрослого населения в какой-то момент жизни. После заражения, которое может остаться незамеченным большинством людей, вирус задерживается в организме в спящей форме внутри В-клеток, типа иммунных клеток, участвующих в аномальных иммунных атаках, которые приводят к нейродегенерации при РС.
Примечательно, что убедительные доказательства причинно-следственной связи между ВЭБ и РС были предоставлены в начале этого года в исследовании, в котором анализировались более двух десятилетий данных, охватывающих более 10 миллионов военнослужащих США.
Было обнаружено, что инфекция ВЭБ, но не другими вирусами, предшествует и необходима для развития РС, увеличивая риск заболевания в 32 раза — самая сильная связь.
Отдельное исследование, опубликованное всего несколько недель спустя, показало, что эта связь может быть связана со структурным сходством между белком ВЭБ и определенными белками мозга. Во время борьбы с вирусом антитела, вырабатываемые В-клетками против ВЭБ, могут случайно связываться с этими белками в мозге, вызывая иммунные атаки, которые повреждают нервные клетки.
Таким образом, методы лечения, направленные на удаление ВЭБ из организма, могут помочь уменьшить симптомы РС.
Введенный непосредственно в кровоток, ATA188 состоит из Т-клеток — иммунных клеток, способных бороться с инфекциями и другими угрозами — модифицированных для нацеливания и уничтожения В-инфицированных В-клеток, инфицированных ВЭБ. Чтобы быть более масштабируемой и эффективной, терапия использует Т-клетки, собранные у здоровых доноров, а не у самих пациентов.
ATA188 получил ускоренное обозначение от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в качестве потенциального метода лечения как неактивного первичного, так и вторичного прогрессирующего РС (PPMS и SPMS). Ожидается, что это обозначение ускорит клиническую разработку терапии и нормативный обзор.
Двухчастное исследование ФАЗЫ 1/2 EMBOLD оценивает безопасность и эффективность ATA188 у взрослых с неактивными PPMS и SPMS. Следует отметить, что в настоящее время нет одобренного лечения для людей с неактивным SPMS.
В части фазы 1 24 пациентам давали одну из четырех возрастающих доз ATA188 и наблюдали в течение одного года, чтобы определить лучшую дозу для дальнейшего тестирования в плацебо-контролируемой части фазы 2 исследования.
Среди тех, кто завершил годичную оценку, 18 решили зарегистрироваться на этапе открытого расширения (OLE), в котором они получают одну инфузию ATA188 каждый год в течение четырех лет.
Ранее сообщенные результаты показали эффект «доза-реакция» для ATA188, причем пациенты, получавшие две самые высокие дозы (20 и 40 миллионов Т-клеток), с большей вероятностью достигли клинических улучшений через один год.
Примечательно, что эти улучшения были связаны со значительным увеличением коэффициента переноса намагниченности (MTR) – биомаркера МРТ, который, как считается, отражает плотность миелина – что указывает на меньшее количество поражений и потенциальную ремиелинизацию или восстановление миелина.
Недавно представленные данные, касающиеся до 3,5 лет наблюдения, показали, что 20 (83,3%) из 24 пациентов испытали устойчивую стабилизацию (13 пациентов) или улучшение (семь пациентов), что означает уменьшение их функциональной инвалидности, как оценивалось с помощью Расширенной шкалы статуса инвалидности (EDSS).
Некоторые из этих улучшений отражали возвращение ранее потерянных функций, таких как способность ходить без посторонней помощи или на большие расстояния, что предполагает обращение вспять прогрессирования заболевания, сообщает Atara.
Было обнаружено, что терапия в целом безопасна и хорошо переносится во всех дозах.
До 80 пациентов с PPMS и SPMS с признаками прошлой или текущей инфекции ВЭБ в настоящее время включены в фазу 2 EMBOLD. Они будут случайным образом распределены на два цикла либо оптимальной дозы ATA188, либо плацебо.
После одного года наблюдения пациенты в группе плацебо получат два цикла ATA188, в то время как те, кто первоначально назначен на терапию, получат один цикл терапии и один цикл плацебо, согласно документу NCT исследования.
По истечении этих двух лет участники Фазы 2 могут принять участие в открытом расширенном исследовании и лечиться один раз в год в течение трех лет.
В настоящее время Atara планирует провести официальный промежуточный анализ данных о безопасности и эффективности, основной целью которого является снижение показателей EDSS, что указывает на меньшую инвалидность, через шесть месяцев. Компания отметила, что данные испытаний фазы 1 свидетельствуют о том, что снижение EDSS через шесть месяцев сильно прогнозирует устойчивые улучшения через один год.
Другие показатели эффективности и биомаркеры, такие как MTR, также будут проанализированы.
Промежуточные результаты будут использоваться для определения числа участников исследования, необходимого для достижения достаточной статистической мощности для выявления значительных различий между ATA188 и плацебо. В то время как Atara рассчитывает достичь целевого показателя зачисления 80 пациентов вскоре после промежуточного анализа, результаты могут указывать на необходимость включения большего количества пациентов.
Эти данные также помогут в разработке двух параллельных глобальных исследований фазы 3: одно у людей с неактивным PPMS, а другое у неактивных пациентов с PPMS. Ожидается, что в случае положительного результатов этих испытаний будут поддерживаться будущие представления нормативных заявок, запрашивающих одобрение терапии.
Atara также планирует исследования фазы 2 ATA188 в других популяциях пациентов с РС, включая клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремиттирующий РС и активный прогрессирующий РС.
