Ингибиторы SARM1 являются потенциальным пероральным средством для замедления прогрессирования заболевания при нейродегенеративных заболеваниях, таких как рассеянный склероз (РС), согласно доклиническим результатам, которые показывают, что ингибиторы защищают нервные клетки от повреждения у мышей и клеточных культур.
Исследователи из Disarm Therapeutics представили результаты в постере под названием « Небольшие ингибиторы молекулы SARM1 предотвращают дегенерацию аксонов in vitro и in vivo » в Neuroscience 2019 , состоявшемся 19-23 октября в Чикаго, штат Иллинойс.
SARM1 является ферментом, который играет решающую роль в дегенерации аксонов — расширения нервных клеток, которые отвечают за передачу электрических сигналов — запускается воспалением, которое вызывает инвалидность и прогрессирование заболевания при MS и других нейродегенеративных заболеваниях, таких как боковая амиотрофия склероз (БАС).
Disarm представил данные в сентябре на 35- м Конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованиям при MS (ECTRIMS) , показывающие, что удаление гена, содержащего инструкции по производству SARM1, защищало нервные клетки мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE), болезнь, которая имитирует развитие болезни MS у людей.
Удаление также уменьшало уровни легкой цепи нейрофиламента (NfL) — маркера дегенерации аксонов и прогрессирования заболевания — и уменьшало потерю миелина (богатого липидами вещества, которое защищает нервные клетки).
Теперь компания разработала платформу для идентификации малых молекул, которые ингибируют активность SARM1, и оценила, могут ли такие ингибиторы повторять защитное действие, наблюдаемое во время делеции SARM1.
Результаты показали, что ингибиторы SARM1 защищают аксоны мышиных и человеческих нервных клеток, культивируемых в лаборатории, от различных типов повреждений, включая физические, химические и вызванные митохондриальной дисфункцией. Митохондрии являются клеточными компонентами, которые производят энергию для клетки.
«Сегодняшние результаты являются первой зарегистрированной демонстрацией фармакологического ингибирования SARM1 [ингибирования, вызванного химическим веществом], повторяющего защиту аксонов, которую мы ранее описали в моделях генетического нокаута [удаления генов]», Элвин Ши, доктор медицинских наук, президент и главный исполнительный директор Disarm, сказано в пресс-релизе .
Кроме того, пероральное лечение ингибиторами SARM1 также защищало целостность и функцию нервных клеток у мышей с разрезом седалищного нерва и у мышей с вызванной химиотерапией периферической нейропатией (CIPN), нейродегенеративным состоянием, вызванным высокими дозами химиотерапии.
«Это прорыв для Disarm и для пациентов, страдающих от дегенерации аксонов», сказал Раджеш Devraj, доктор философии, главный научный сотрудник и основатель Disarm. «Мы быстро движемся к разработке мощных, орально активных ингибиторов SARM1 для лечения основного патологического процесса дегенерации аксонов, который стимулирует прогрессирование инвалидности у пациентов с такими заболеваниями, как MS, ALS и CIPN».
«SARM1 является центральной движущей силой дегенерации аксонов, и сегодняшние данные подтверждают, что это важная и пригодная для наркотиков цель. Это знаменует значительный прогресс в нашей разработке пероральных ингибиторов SARM1 », — сказал Ши.
