3.1. Тестостерон
В пилотном клиническом испытании 10 пациентов с РС мужского пола получали 10 г геля, содержащего 100 мг тестостерона, в перекрестном режиме (6 месяцев наблюдения и 12 месяцев лечения) (Sicotte et al., 2007). Клинические показатели инвалидности и когнитивных функций (функциональный комплекс рассеянного склероза и тест 7/24 пространственного восстановления) получали каждые 3 месяца. Кроме того, были получены ежемесячные магнитно-резонансные томографии для повышения активности поражения и объема всего мозга. Кроме того, кровь бралась каждые три месяца в течение всего периода исследования для иммунологических исследований.
Лечение гелем тестостерона хорошо переносилось и ассоциировалось с улучшением когнитивных функций, что измерялось с помощью задачи Paced Auditory Serial Addition, теста скорости обработки и внимания, широко используемого при MS. Кроме того, лечение было связано с замедлением атрофии головного мозга, измеренной с помощью МРТ. Не было значительного влияния лечения тестостероном на гадолиниевые повреждения (Sicotte et al., 2007). Лечение тестостероном также значительно снижало реакцию на кожную реакцию гиперчувствительности замедленного типа (DTH), функциональную меру воспалительных иммунных реакций in vivo и вызывало сдвиг в составе периферических лимфоцитов за счет уменьшения CD4 + T-клеток и увеличения NK-клеток (Gold et al., 2008a) , Кроме того, выработка IL-2 в РВМС значительно снижалась, тогда как выработка TGFβ1 увеличивалась. Кроме того, PBMC, полученные в течение периода лечения, продуцировали значительно больше BDNF и PDGF-BB. Концентрации BDNF и PDGF-BB в культурах РВМС находились в биологически активном диапазоне, что подтверждается их способностью снижать гибель нервных клеток, вызванную глутаматом, in vitro. Эти результаты согласуются как с иммуномодулирующим, так и с потенциально нейропротекторным эффектом лечения тестостероном при РС.
3.2. Эстриол
Эстриол вводили в пилотном клиническом испытании женщинам с РС в попытке повторить защитный эффект беременности на заболевание (Sicotte et al., 2002). Было проведено перекрестное исследование, в ходе которого пациенты наблюдались в течение 6 месяцев перед лечением, чтобы установить исходную активность заболевания, которая включала МРТ головного мозга каждый месяц и неврологическое обследование каждые 3 месяца. Затем пациентов лечили оральным эстриолом (8 мг / день) в течение 6 месяцев, затем наблюдали в течение еще 6 месяцев в период после лечения с последующим еще 4-месячным периодом повторного лечения. Шесть пациентов с RRMS и четыре пациента с SPMS завершили весь 22-месячный период исследования.
По сравнению с исходным уровнем лечения рецидивирующих пациентов, получавших эстриол (8 мг / день), наблюдалось значительное снижение ответов DTH. Лечение также уменьшило количество и объем повреждений, усиливающих гадолиний, на МРТ. Когда лечение эстриолом было прекращено, усиление поражений увеличилось до уровня, предшествующего лечению. Когда лечение эстриолом было восстановлено, усиление поражений снова значительно уменьшилось. Это улучшение в группе в целом было обусловлено благоприятным эффектом лечения эстриолом в группе RRMS, а не в группе SPMS. Интересно отметить, что лечение эстриолом также значительно увеличивало когнитивную функцию, измеренную с помощью PASAT в группе RRMS, но не в группе SPMS.
Иммунологические исследования (Soldan et al., 2003) показали, что пероральная обработка эстриолом была связана со значительным снижением CD4 + и CD8 + T-клеток и увеличением CD19 + B-клеток, без изменений в CD64 + моноцитах / макрофагах. Также наблюдалось значительное снижение CD4 + CD45Ro + (T-клетки памяти) и увеличение CD4 + CD45Ra + (наивные T-клетки). Значительно повышенные уровни IL-5 и IL-10 и пониженный TNFα наблюдались в стимулированных PBMC, выделенных во время лечения эстриолом. Эти изменения цитокинов коррелировали с уменьшением усиливающихся поражений при магнитно-резонансной томографии при RRMS. Дальнейшие исследования были проведены в подгруппе из трех пациентов с RRMS в этом исследовании. Здесь супернатанты от стимулированных РВМС, полученных во время лечения, показали пониженные уровни и биологическую активность ММР-9 (Gold et al., 2008b).
Заключение и будущие направления
Большое количество доказательств подтверждает терапевтический потенциал тестостерона и эстрогенов на животных моделях рассеянного склероза. Механизмы действия включают как иммуномодулирующие, так и нейропротективные пути, что позволяет предположить, что половые гормоны представляют собой новые варианты лечения, которые могут благотворно влиять на воспалительный, а также нейродегенеративный компонент заболевания. Теперь у нас также есть первые клинические доказательства эффективности тестостерона и эстриола при РС из двух завершенных пилотных исследований. В результате проводится фаза II исследования перорального лечения эстриолом у женщин с RRMS. Как тестостерон, так и эстриол имеют благоприятный профиль безопасности у мужчин и женщин, соответственно. Оба гормона также имеют выгодный путь введения по сравнению с доступным лечением при MS, поскольку тестостерон может применяться трансдермально, а эстриол может приниматься перорально. Таким образом, эти методы лечения, разработанные для каждого пола, представляют собой привлекательную альтернативу одобренным в настоящее время терапевтическим агентам, таким как интерферон-β и ацетат глатирамера, каждый из которых принимается только инъекцией.
Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять пути и механизмы, лежащие в основе благотворного влияния половых гормонов на патологию РС. Что касается эстрогенов, то накапливаются доказательства того, что противовоспалительные и нейропротективные эффекты избирательно опосредуются через пути ERα и ERβ. Нужно учитывать соотношение риск / польза от любого лечения эстрогеном при рассмотрении его использования при РС. Цель состоит в том, чтобы оптимизировать эффективность и минимизировать токсичность. Следовательно, определение того, какой рецептор эстрогена опосредует нейропротекторный эффект лечения эстрогенами, имеет первостепенное значение. Рассмотренные данные, демонстрирующие, что лечение лигандом ERβ является нейропротекторным, имеют клиническое значение, поскольку рак эндометрия молочной железы и матки оба опосредованы через ERα, а не ERβ. Таким образом, лечение может быть адаптировано для минимизации соотношения риск / польза для отдельных пациентов. Если определенные состояния, такие как известный риск развития рака молочной железы или матки, запрещают использование эстриола, пациент может получить пользу от стандартного противовоспалительного лечения в сочетании с лечением лигандом ERβ. Таким образом, можно сохранить нейропротекторные свойства лечения эстрогенами, избегая при этом повышенного риска развития рака молочной железы и матки.
Сравнительно мало известно о противовоспалительных и нейропротекторных механизмах тестостерона. Тестостерон превращается в эстроген в мозге с помощью ароматазы, и нейропротекторные свойства лечения тестостероном in vivo могут быть обусловлены, по крайней мере частично, этим преобразованием. Однако некоторые исследования с использованием неконвертируемого дегидротестостерона (ДГТ) также показали, что тестостерон может быть непосредственно полезным.
Терапия тестостероном имеет потенциально вредные побочные эффекты, поскольку у некоторых мужчин она может ухудшить существовавший ранее рак простаты. Тестирование уровней простат-специфических антигенов рекомендуется до и во время терапии тестостероном. Тем не менее, замена тестостерона широко используется у пожилых мужчин и мужчин с гипогонадизмом, и нет четких доказательств того, что более высокие уровни циркулирующего тестостерона в пределах физиологического диапазона связаны с повышенным риском рака простаты.
В этом обзоре мы сосредоточились на гормональном влиянии на РС. Однако гендерный разрыв при РС может быть вызван влиянием половых гормонов, генетическими различиями или их сочетанием. Не взаимоисключающая альтернативная гипотеза включает прямое генетическое воздействие на иммунную систему и / или ЦНС. То есть специфические генные продукты, которые не индуцируются гонадными гормонами, но экспрессируются диморфно-сексуально, могут вызывать гендерные различия в патогенезе и прогрессировании РС. В исследованиях на людях эти факторы невозможно проанализировать, поскольку мужчины и женщины различаются как по половым хромосомам, так и по половым гормонам. Однако в настоящее время доступны сложные модели трансгенных мышей, которые позволяют независимо изучать влияние половых гормонов на половые хромосомы. Недавно наша лаборатория использовала эту модель для изучения влияния комплемента гена гонад на иммунные реакции (Palaszynski et al., 2005), а также на восприимчивость к аутоиммунному заболеванию (Smith-Bouvier et al., 2008). Полученные данные свидетельствуют о том, что комплемент XX половых хромосом по сравнению с комплементом XY действительно может стимулировать аутоиммунитет. Взятые вместе, необходимо учитывать вклад как половых гормонов, так и половых хромосом в сложные аутоиммунные заболевания, такие как РС.
