Микрокистозный макулярный отек (MME) и утолщение внутреннего ядерного слоя (INL) были описаны у пациентов с рассеянным склерозом (MS) и neuromyelitis optica (NMO) с использованием оптической когерентной томографии (OCT). Причина этих результатов в настоящее время неизвестна, и обсуждается связь с воспалительными или дегенеративными процессами в зрительном нерве.
Задача
Целью нашего исследования было выяснить, связаны ли утолщение INL и MME с невритом зрительного нерва (ON) при различных нейровоспалительных расстройствах, вызывающих ОН: МС, НМО и хроническую воспалительную невропатию зрительного нерва.
методы
Мы ретроспективно проанализировали данные 216 пациентов с РС, 39 пациентов с клинически изолированным синдромом, 20 пациентов с расстройствами спектра НМО, 9 пациентов с хронической воспалительной зрительной невропатией и 121 здоровый субъект. Сегментация внутриретинального слоя проводилась для глаз пациентов с односторонним включением. Изображения сканирующей лазерной офтальмоскопии (СЛО) были проанализированы на предмет характерных изменений глазного дна.
Результаты
Сегментация внутриретинального слоя показала, что глаза с историей ON показали MME-независимое утолщение INL по сравнению с контрлатеральными глазами без предшествующего ON. MME был обнаружен в 22 глазах у 15 пациентов (5,3% всех обследованных пациентов), включая 7 пациентов с двусторонним отеком. Из них 21 имел предшествующий анамнез ON (95%). Изображения SLO всех 22 MME-пораженных глаз показали изменения текстуры в форме полумесяца, которые были видны в периферической области. Второй класс, который был слеп к результатам ОКТ, классифицировал все изображения SLO на наличие этих характерных изменений глазного дна. Все глаза MME были правильно классифицированы (чувствительность = 100%) с высокой специфичностью (95,2%).
Вывод
Это исследование показывает, что утолщение MME и INL происходит при различных нейровоспалительных расстройствах, связанных с ON. Мы также демонстрируем, что обнаружение и анализ MME с помощью OCT не ограничиваются B-сканированием, но также возможны с использованием изображений SLO.
Вступление
Неврит зрительного нерва (ON) является распространенным симптомом воспалительных расстройств центральной нервной системы, который часто предвещает диагноз рассеянного склероза (MS) или neuromyelitis optica (NMO) [1] — [5] . При обоих заболеваниях ПО может вызывать необратимые повреждения аксонов в сетчатке и их нейронах, ганглиозных клетках сетчатки, которые можно количественно определить с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) [6] — [10] . Ряд исследований ОКТ продемонстрировал нейро-аксональное повреждение сетчатки у пациентов с РС с и без истории ОНТ, а также у пациентов с НМО [7] , [8] , [11] — [18], Благодаря недавним техническим достижениям в ОКТ, включая улучшенное разрешение и сегментацию внутриретинального слоя, патологии могут быть обнаружены в различных слоях сетчатки, таких как слой ганглиозных клеток сетчатки (GCL) и внутренний ядерный слой (INL) [19] — [ 24] . Полученные новые данные существенно расширили наше понимание патологии сетчатки при РС, что привело к появлению новых интересных гипотез относительно патофизиологии РС [19] .
Недавно обнаружение сетчатки, названное микроцистным макулярным отеком (MME), наблюдалось при MS [25] , [26] . Пока эта статья находилась на рассмотрении, в двух дальнейших исследованиях сообщалось о ММЕ в НМО [27] , [28] . Во всех исследованиях MME был преимущественно локализован в INL и был связан со снижением остроты зрения и истончением слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) при обоих расстройствах. При рассеянном склерозе INL был показан как видное место воспаления сетчатки и микроглии [29]., что привело авторов к предложению MME как клинического коррелята патологических процессов в INL. Действительно, в более раннем исследовании уже сообщалось о корреляции между утолщением INL на исходном уровне и более тяжелым прогрессированием заболевания, которое измерялось по усиленному развитию контрастирующих поражений, новых поражений T2, расширенной шкалы состояния инвалидности (EDSS) [30] и рецидивам в пациенты с ремиттирующим ремиттирующим МС в течение периода исследования [26] . Тем не менее, другие сообщения опровергают эти результаты, утверждая, что MME может не быть специфичным для MS или NMO [31] или даже что она полностью не зависит от воспаления и вместо этого основана на острой оптической невропатии, например, опосредованной механическим стрессом [32] , [ 33] .
На этом фоне нашей первой целью было определить, происходит ли утолщение INL только в MME и связано ли оно с предыдущим эпизодом ON, что предполагает, что ON является причинным фактором в патологии INL. Мы провели скрининг пациентов с тремя различными нейровоспалительными расстройствами, включая ОН: МС, НМО и хроническую рецидивирующую воспалительную оптическую нейропатию (CRION) [34] . Во-вторых, мы сообщаем, что ММЭ легче обнаруживать и количественно определять на изображениях с помощью фундоскопической сканирующей лазерной офтальмоскопии (СЛО), чем на ОКТ-B-сканировании, что может сделать скрининг и анализ ММЕ в исследовательской и клинической практике более надежным.
методы
Пациенты
Сканы, полученные в период с июня 2010 года по август 2012 года, заархивированные в базе данных OCT Центра клинических исследований NeuroCure, были проверены на наличие MME. В исследование были включены 216 пациентов с РС, диагностированных в соответствии с пересмотренными критериями Макдональда 2005 года [35] , 20 пациентов с расстройствами спектра NMO (NMOSD), диагностированных в соответствии с современными диагностическими критериями [36] , [37] , 39 пациентов с клинически изолированным синдромом (CIS) , как установлено применением пересмотренных критериев Макдональда [38]У 9 пациентов диагностирован CRION и у 121 здорового человека. Все пациенты с NMOSD были проверены на наличие антител против аквапорина-4 (AQP4) по меньшей мере в одном из нескольких анализов, из которых 16 дали положительный результат (80%). Некоторые офтальмологические особенности 17 пациентов из когорты NMOSD были ранее описаны Schneider et al. [39] .
Критериями включения были история ON или отсутствие ON, четко подтвержденное медицинскими записями. Напротив, критериями исключения были другие неврологические, офтальмологические и системные заболевания, которые повреждают зрительный нерв или сетчатку (то есть глаукома, диабет, возрастная дегенерация желтого пятна, эпиретинальные мембраны) или лечение финголимодом в анамнезе, которое предположительно вызывает отек желтого пятна [ 40] , [41] . Клинические данные, включая длительность заболевания и текущее лечение, были собраны в рамках комплексного неврологического обследования под наблюдением сертифицированного совета невролога. Пациенты с РС были классифицированы по подтипам МС в соответствии с люблинскими критериями [42] . Неврологическую нетрудоспособность оценивали с помощью EDSS [30]и Глобальный показатель тяжести рассеянного склероза (MSSS) [43] . Наконец, высококонтрастная острота зрения всех субъектов была количественно оценена с использованием диаграмм Снеллена или ETDRS [44] .
Заявление об этике
Исследование было одобрено местным этическим комитетом Charité — Universitätsmedizin Berlin и было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией в ее нынешнем варианте, руководящими принципами Международной конференции по гармонизации надлежащей клинической практики (ICH-GCP) и применимым немецким языком. законы. Все участники дали информированное, письменное согласие.
Оптической когерентной томографии
Сканирование перипапиллярной RNFL толщины (pRNFL) и макулярного объема выполняли с использованием ОКТ спектральной области (Heidelberg Spectralis, Heidelberg Engineering, Germany, Heidelberg Eye Explorer версии модуля 5.2.4.0–5.6.1.0) каждого пациента или глаз здорового субъекта. Толщину pRNFL измеряли с помощью кругового сканирования 12 ° (диаметром около 3,4 мм) вокруг головки зрительного нерва, полученного с использованием стандартного протокола устройства и алгоритма сегментации с активированным трекером глаза. По возможности использовалось максимальное количество усредняющих кадров в автоматическом режиме реального времени (ART). Объем макулы измеряли с использованием специального протокола, который генерировал 61 вертикальный срез (B-скан), фокусирующий фовеа, при угле сканирования 30 ° × 25 ° и разрешении 768 A-сканов на B-скан. Поскольку этот протокол сканирования ограничивает усреднение кадров до 13,[25] . Общий макулярный объем (TMV) рассчитывали путем оценки расстояния между внутренней ограничивающей мембраной и мембраной Бруха в цилиндре диаметром 6 мм с использованием алгоритма сегментации программного обеспечения OCT. Все сканы были получены опытными операторами и были оценены вторым оператором на достаточную силу сигнала, правильное центрирование и сегментацию на основе критериев OSCAR-IB [45]., В общей сложности 12 глаз 12 различных субъектов (5 мс; 1 NMOSD; 6 здоровых контролей) не имели пригодного для использования ОКТ-сканирования (ни RNFL-круга, ни макулярного томографического сканирования) и были полностью исключены из анализа по одной из следующих причин: сканы RNFL два глаза были обрезаны, одно изображение глазного дна было слабо освещено, а другое сканирование RNFL было отцентрировано неправильно, и не использовался трекер глаз. Остальные RNFL и все сканирования макулярного объема не были выполнены или заархивированы из-за несоблюдения пациентом режима или, в случае здорового контроля, из-за нехватки времени.
Чтобы идентифицировать глаза с MME, один оператор применил критерии, опубликованные Gelfand и коллегами [25], и рассмотрел все макулярные сканирования в соответствии с этими критериями. MME определяли как четко ограниченные, инсулярные и цистоидные области гипорефлективности в двух или более последовательных B-сканах. Затенение в слоях сетчатки под цистоидными аномалиями было вторым, но необязательным критерием включения MME. Тени кровеносных сосудов были исключены как критерий MME.
Кроме того, мы исследовали влияние MME и предыдущего ON на толщину внутренних слоев сетчатки. Сегментация слоя сетчатки была выполнена для пациентов с MME (n = 15) или с предыдущим односторонним событием ON (исключая пациентов с MME) (n = 75) и для 39 здоровых контролей. Контроли были сопоставимы по возрасту (± 3 года) и полу с пациентами с односторонним включением без MME и были выбраны из всех контролей с использованием пакета optmatch R. Здесь для каждого глаза центральное B-сканирование через фовеа и каждое четвертое B-сканирование во временном и носовом направлении были автоматически сегментированы (программное обеспечение Heidelberg 1.7.1.0), проверены и вручную откорректированы двумя классниками для исправления любых явных ошибок сегментации. Оба грейдера были слепы в отношении индивидуальности и клинического статуса (ON или глаза без истории ON (NON)). К тому же, грейдеры не знали, какие глаза принадлежат друг другу, но во всех случаях один и тот же грейдер корректировал оба глаза отдельного субъекта. Средняя толщина слоя макулярной RNFL (mRNFL), комбинированной ганглиозной клетки и внутреннего плексиформного слоя (GCIPL) и INL были оценены для площади, рассчитанной в более ранней оценке TMV. Последовательность оценок оценивали с использованием 10 случайно выбранных глаз пациента (все МС), каждое из которых было исправлено обоими оценщиками. Внутриклассные коэффициенты корреляции составляли 0,997 для mRNFL и 0,999 для GCIPL и INL. объединенные ганглиозные клетки и внутренний плексиформный слой (GCIPL) и INL были оценены для площади, рассчитанной в более ранней оценке TMV. Последовательность оценок оценивали с использованием 10 случайно выбранных глаз пациента (все МС), каждое из которых было исправлено обоими оценщиками. Внутриклассные коэффициенты корреляции составляли 0,997 для mRNFL и 0,999 для GCIPL и INL. объединенные ганглиозные клетки и внутренний плексиформный слой (GCIPL) и INL были оценены для площади, рассчитанной в более ранней оценке TMV. Последовательность оценок оценивали с использованием 10 случайно выбранных глаз пациента (все МС), каждое из которых было исправлено обоими оценщиками. Внутриклассные коэффициенты корреляции составляли 0,997 для mRNFL и 0,999 для GCIPL и INL.
Обнаружение MME в изображениях OCT SLO
При скрининге ОКТ B-сканов на MME оператор (FK) обнаружил отчетливые изменения глазного дна на SLO-изображениях глаз, диагностированных с MME, используя встроенный конфокальный SLO Spectralis (длина волны = 820 нм). На втором шаге независимый рецензент (HZ), знакомый с результатами SLO на образце SLO-изображения, но ослепленный к MME-результатам сканирования OCT, отфильтровывал все изображения SLO из базы данных. MME считалось присутствующим, если изображения SLO показали: (i) более темный и точечный рисунок в макулярной области по сравнению с окружающей тканью и (ii) серповидные конфигурации, охватывающие части макулы вокруг ямки (см. Результаты и рисунок 1). Третий оператор (TO) определил количество затронутых областей SLO, используя ImageJ (версия 1.44). Была проведена строгая процедура ослепления, чтобы обеспечить независимость классификации трех операторов. Все операторы были слепы по возрасту, полу, заболеваниям и истории болезни. Все оценщики SLO-изображений были слепы к соответствующим изображениям OCT и к результату проверки MME OCT.
Скачать:
Рисунок 1. Пример сканирования, показывающий MME в изображениях SLO и OCT.
Образцы изображений SLO (слева) и образцы изображений B-сканирования ОКТ (справа) из A) глаза пациента с MS с историей ON, но без MME, B) глаза пациента с MS с историей ON и MME, C) глаз пациента NMO с историей ON и MME и D) глаз пациента с CRION и MME. Принимая во внимание, что глаз от A не показывает никаких признаков MME ни на изображении B-сканирования SLO, ни на OCT, все глаза в BD показывают сходные результаты. Изображения SLO зеркально отображались, где это необходимо для стандартизации ориентации.
Статистический анализ
Сравнение возраста и EDSS между когортами проводили с использованием критерия Манна-Уитни-U. Гендерные различия оценивались по критерию хи-квадрат Пирсона. Связь между размером области SLO и остротой зрения, временем с момента последнего включения, толщиной pRNFL и TMV была проанализирована с использованием моделей обобщенных уравнений оценки (GEE) для учета зависимостей между глазами / внутри пациента с использованием рабочей корреляционной матрицы «взаимозаменяемость». Во всех моделях GEE область SLO была установлена как зависимая переменная. Аналогичным образом, групповые различия в остроте зрения и результатах ОКТ были рассчитаны с использованием моделей GEE. Предоставленные параметры из моделей GEE: величина эффекта (B), стандартная ошибка (SE) и значимость (P). Частота встречаемости MME сравнивалась между когортами с использованием точных критериев Фишера. Сравнение различий между пациентами и пациентами проводилось с использованием двустороннего парного критерия Вилкоксона со знаком. Корреляцию различий mRNFL и GCIPL с различиями INL анализировали с использованием моделей линейной регрессии. Статистические тесты проводились с использованием IBM SPSS 20 (IBM, Armonk, NY, USA) или R (базовый пакет, версия 2.15.2, включая пакеты: geepack (версия 1.1.6), ggplot2 (версия 0.9.3) и optmatch (версия 0.8.1)). Статистическая значимость была установлена наР <0,05. Поскольку наше исследование было предварительным, расчет мощности ранее не проводился, а расстройства всех включенных групп связаны между собой, и поэтому их особенности, вероятно, коррелируют, коррекция для множественных сравнений не проводилась.
Результаты
На основании критериев, определенных Gelfand и коллегами [25] , мы идентифицировали MME в 22 глазах у 15 пациентов. 5 из этих пациентов были диагностированы с CRION, 3 с NMOSD и 7 с MS. MME не наблюдалось у здоровых контролей и у обследованных пациентов CIS. Демографический обзор группы исследования представлен в Таблице 1 . MME появился двусторонне у 7 из 15 пациентов и располагался исключительно во внутреннем ядерном слое сетчатки, между 925 и 2200 мкм (среднее значение ± стандартное отклонение: 1 602 ± 351 мкм) дистальнее фовеального центра. Максимальный диаметр кисты составлял 81 мкм (среднее значение ± стандартное отклонение: 45 ± 14 мкм).
Скачать:
Таблица 1. Демографический обзор исследуемой когорты.
MME ассоциируется с ON
Предыдущий анамнез ON был обнаружен у всех пациентов с MME, за одним исключением (95,5%). В последнем случае у пациента был диагностирован вторичный прогрессирующий рассеянный склероз, и в 1980-х годах он испытывал нарушения зрения в глазу. Последний зарегистрированный VEP от этого глаза имел задержку 116 мс. Глаза с MME показали снижение остроты зрения ( P = 0,010), а также уменьшение толщины pRNFL ( P <0,001) и TMV ( P <0,001) по сравнению с глазами, не затронутыми MME. Сводка основных глазных данных о MME и не-MME глазах, включая распространенность ON, остроту зрения, толщину pRNFL и измерения TMV, приведена в таблице 2 .
Скачать:
Таблица 2. Глазные ключевые данные MME и глаза не-MME.
Частота MME в ON Eyes
У пациентов с РС 6,3% всех глаз с ОНМ в анамнезе имели MME, по сравнению с 21,0% всех пациентов с NMOSD в анамнезе. Распространенность MME была самой высокой у пациентов с CRION у 53,8% всех глаз пациентов с историей ON. Распространенность MME значительно различалась между пациентами с MS и CRION ( P <0,001), но не между пациентами с MS и NMOSD ( P = 0,068) или между пациентами с NMOSD и CRION ( P = 0,295).
ПО ГЛАЗАМ с ММЕ сильнее подвержены
В глазах с анамнезом в анамнезе пораженные MME глаза показали значительно уменьшенную толщину pRNFL (среднее ± SD: 77,5 ± 15,8 мкм, P <0,001) и остроту зрения (среднее ± SD: 1,0 ± 0,39, P = 0,049) и отсутствие значительно снизил TMV (среднее значение ± SD: 8,15 ± 0,43 мм 3 , P = 0,155) по сравнению с глазами, не затронутыми MME.
Глаза с pRNFL ниже первого квартиля всех включенных глаз (Q 1 = 64,6 мкм) были классифицированы как имеющие тяжелую историю ON, которая была сильным предиктором развития MME (отношение шансов = 13,6, 95% ДИ = 4,7– 39,7).
Тяжесть заболевания у пациентов с MS-ON с и без MME
Пациенты с МС с ММЭ были позже в течение заболевания с более высокой частотой вторичных прогрессирующих пациентов ( Р = 0,01) и имели значительно более высокие баллы по шкале EDSS и MSSS ( Таблица 3 ), по сравнению с пациентами с МС, у которых в анамнезе была ОН, но не была ММЕ.
Скачать:
Таблица 3. Тяжесть заболевания у больных РС.
Сравнение толщины слоя сетчатки глаза пациента с MME, односторонняя история неврита зрительного нерва и здоровый контроль
Согласно медицинским записям, 75 пациентов (11 CIS, 44 RRMS, 9 SPMS, 4 CRION, 7 NMOSD) ранее испытывали одностороннее событие ON (исключая пациентов с имеющейся MME). Средний возраст этой группы составлял 38,9 года (SD = 10,5 года), что незначительно отличалось от контрольной группы (среднее = 38,1 года; SD = 11,1 года; P = 0,639). Гендерный состав пациентов (47 женщин, 28 мужчин) и контрольной группы (24 женщины, 15 мужчин) также не различался в обеих группах ( P = 0,999). Результаты сегментации интраетинального слоя пациентов с односторонним включением, пациентов с MME и соответствующих контролей показаны в таблице 4., Неудивительно, что на пораженных ON глазах наблюдалось снижение толщины mRNFL и GCIPL по сравнению с неповрежденными контралатеральными глазами (оба P <0,001). Толщина INL была увеличена в ON глазах без MME по сравнению с контралатеральными NON глазами ( P <0,001). Мы не проводили статистическое тестирование всех когорт заболевания по отдельности из-за относительно небольшого размера выборки в некоторых группах, но на рисунке 2А показано, что — за некоторыми исключениями — на глазах ON наблюдалось утолщение INL у пациентов во всех подгруппах заболеваний. Различия между пациентами и между глазами в INL были обратно коррелированы с mRNFL (R 2 = 0,0863; P <0,001, линейная регрессия, рис. 2B ) и GCIPL между глазами (R 2). = 0,0431; P = 0,011, рисунок 2C ).
Скачать:
Рисунок 2. Различия между глазами у пациентов с односторонним анамнезом неврита зрительного нерва.
A) Различия в толщине внутреннего ядерного слоя (INL) между пораженными и незатронутыми глазами пациентов с односторонним анамнезом неврита зрительного нерва, классифицированного по диагнозу. Глаза, принадлежащие одному пациенту, соединены линиями. Линии синего цвета указывают на глаза, у которых INL глаз неврита зрительного нерва был более толстым по сравнению с контрлатеральными неповрежденными глазами, тогда как красные линии показывают обратное. B) Корреляция различий в толщине межглазного INL с разницей в толщине межглазного макулярного слоя сетчатки (mRNFL) (LR: P <0,001). C) Корреляция различий в толщине INL между глазами с различиями в толщине межглазного ганглия и внутреннего плексиформного слоя (GCIPL) (LR: P = 0,011).
Скачать:
Таблица 4. Результаты сегментации сетчатки у пациентов с односторонним анамнезом в анамнезе, у пациентов с MME и контролем.
Глаза с MME показали более серьезное уменьшение толщины mRNFL и GCIPL по сравнению с контрольной группой, а также с глазами без MME с предыдущим односторонним включением, в то время как толщина INL была увеличена у пациентов с MME-пораженными глазами по сравнению с контрольной группой и глазами с анамнезом. одностороннего включения (все P <0,001, таблица 4 ).
Характеристики MME в изображениях OCT SLO
Изображения SLO показали темные пунктирные узоры глазного дна во всех 22 пораженных MME глазах. Они обычно представлены в форме полумесяца вокруг ямки, которая сама была утоплена. Образцы изображений SLO и соответствующие им B-сканы показаны на рисунке 1 .
Чтобы проверить чувствительность и специфичность использования этих изменений SLO для диагностики MME по сравнению с использованием B-сканирования OCT, второй опытный оператор осмотрел все изображения SLO слепым способом и смог правильно классифицировать все пораженные MME глаза, первоначально идентифицированные OCT B -сканирование без ложных негативов (чувствительность = 100%). Дополнительные 27 глаз (из 17 субъектов), не идентифицированных как потенциальные глаза MME с помощью ОКТ-B-сканирования, были отмечены в анализе SLO (специфичность = 95,2%). Три из этих глаз показали подозрительные структуры MME, но не соответствовали критерию видимых микроцист на двух смежных B-сканах.
Размер MME коррелирует с остротой зрения
Изменения, обнаруженные на изображениях SLO, имели в основном четкие контуры, которые позволили нам количественно оценить их площадь, которая варьировалась от 1,7 до 11,1 мм 2 (среднее значение ± SD: 5,9 ± 2,3 мм 2 ; рис. 3А ). Рисунок 3B отображает соответствующие точки микроцист на снимках OCT B и SCO. В моделях GEE время с момента последнего включения в месяцах (B = -0,1, SE = 0,04, P = 0,025) было значительным обратным предиктором для размера зоны, затронутой MME, показанной на изображении SLO. Другими словами, чем короче время между событием ON и сканированием OCT, тем больше будет затронутая MME область, показанная на изображении SLO. Во-вторых, размер зоны поражения MME, показанной SLO, в свою очередь обратно коррелировал с остротой зрения (B = -2,2, SE = 0,9, P = 0,012). Напротив, не было никакой корреляции между площадью SLO и толщиной pRNFL ( P = 0,943) или TMV ( P = 0,233).
Скачать:
Рисунок 3. Пример количественного определения области SLO MME.
А) Количественная оценка области MME образца глаза в SLO-изображении с помощью ImageJ. B) Микроцисты в B-сканировании ОКТ того же образца глаза, нанесенные на изображение SLO. Желтые линии соответствуют распространению макулярного отека в двух примерах B-сканов внизу.
обсуждение
В этом исследовании мы исследовали возникновение изменений INL, включая MME, при нейровоспалительных заболеваниях, связанных с невритом зрительного нерва. Наши основные выводы: а) MME был почти исключительно ограничен пациентами с историей ON, независимо от основного нозологического объекта, и — за исключением одного случая — наблюдался только в глазах, ранее пораженных ON; b) глаза без MME, но с предыдущим ON показало утолщение INL по сравнению с контралатеральными глазами без истории ON; c) MME легко обнаруживался и определялся количественно с использованием фундоскопических изображений SLO; d) размер затронутой MME-области в изображениях SLO обратно пропорционально коррелирует с отрезком времени с момента последнего события ON и с остротой зрения.
Предыдущие исследования, изучавшие MME у пациентов с MS, обнаружили более высокие частоты ON в глазах MME по сравнению с незатронутыми глазами [25] , [26] . Например, в одном исследовании у 50% пациентов с РС, пораженных MME, была история ON, в то время как в двух исследованиях было установлено, что у 100% глаз с NMO, пораженных MME, в прошлом [27] , [28], В соответствии с этими результатами наши данные показали, что почти все глаза MME имели историю ON, не только у пациентов с НМО, но также у пациентов с MS и CRION. В целом, MME был более распространенным у NMO и CRION, чем у пациентов с MS. Это сильно указывает на патофизиологическую корреляцию между развитием MME и степенью повреждения зрительного нерва, что позволяет предположить, что MME может возникнуть в результате воспаления глаза во время или после включения, независимо от основного нозологического объекта. Обнаружение того, что глаза с более тяжелым невритом зрительного нерва с большей вероятностью демонстрируют MME, может указывать на то, что последний является крайним проявлением патологии INL, обнаруживаемой в более легкой форме, как утолщение INL в большинстве глаз ON. Тот факт, что во всех предыдущих исследованиях сообщалось о значительном снижении RNFL для глаз, пораженных MME, что является общей чертой глаз, пораженных ON,[14] . Примечательно, что в этом контексте единственным пораженным MME глазом в нашем исследовании, о котором ранее не сообщалось о клиническом событии ON, был пациент с длительной болезнью и вторичным прогрессирующим течением. Тем не менее, в этом случае ранее зарегистрированная длительная латентность VEP и сообщения о нарушениях зрения в прошлом также предполагают субклиническое событие ON.
Важно отметить, что в предыдущих исследованиях не было выявлено общего утолщения INL в ON-глазах у пациентов с MS или NMO по сравнению со здоровыми контрольными или не-ON-глазами [26] , [27] , вероятно, из-за более высокой индивидуальной вариации по сравнению с величиной эффекта , Одно исследование обнаружило истончение INL у первично прогрессирующих пациентов с РС по сравнению со здоровым контролем, но не у других типов РС [46] . Попарное сравнение глаз пациентов с односторонним ON и отсутствующим MME постоянно показало утолщение INL в глазу с предыдущим ON по сравнению с его неизменным аналогом ON, а также было верно для пациентов с MS, CRION и NMOSD. Ранее сообщалось, что при MS утолщение INL коррелирует с более высокой воспалительной активностью и более тяжелым прогрессированием заболевания.[26] . Был ли первый результат главным образом результатом более агрессивной воспалительной активности у этих пациентов, как предполагает Saidha et al. (т.е. пациенты с РС с более высокой воспалительной активностью могут также иметь больше клинических или субклинических эпизодов ON или другого воспаления глаз, такого как увеит или перифлебит, который может быть ошибочно принят за неврит зрительного нерва) или представляет дополнительную патологию, требующую дальнейшего изучения. В нашем исследовании более тонкий INL в глазах с историей ON по сравнению с контралатеральными глазами был обнаружен только в нескольких случаях. Хотя четкие объяснения этих исключений не очевидны из наших данных, но одной из причин может быть то, что субклинические события ON, не задокументированные или сообщенные пациентом, исказили наш анализ.
Гистопатологические данные о патологии сетчатки при рассеянном склерозе были представлены в обширной работе Green et al. [29] . Здесь INL был идентифицирован как видный сайт сниженного числа нейрональных клеток, воспаления и активации микроглии, предположительно приводящий к развитию отека микроцист. Тем не менее, гистопатологические данные о снижении количества нейрональных клеток не обязательно могут привести к уменьшению толщины в естественных условиях,так как гистопатология позволяет только количественное определение количества клеток, но не толщины слоя ткани. Последний параметр обычно теряется или изменяется в процессе фиксации. Можно предположить, что специфические свойства слоя INL, включая наличие биполярных клеток, способствуют ослаблению внутрислойной адгезии и в некоторых случаях даже вызывают микрокистозные изменения или отечные изменения, как описано Gelfand с коллегами [25]., Остается выяснить, вызваны ли наблюдаемые изменения INL биполярными клетками, клетками Мюллера, горизонтальными клетками, амакринными клетками и / или изменениями внеклеточного матрикса. Из последних клетки Мюллера действительно играют решающую роль, так как их дендриты находятся в контакте со всеми другими слоями сетчатки и опосредуют защитные или вредные процессы других клеток сетчатки [47] . В целом, необходимы дальнейшие исследования для преодоления разрыва между посмертным анализом ткани сетчатки человека и ОКТ in vivo .
Потенциальная воспалительная этиология изменений INL, представленная в работе Gelfand et. и др. [25] оспаривались в двух ответных письмах, в которых сообщалось о микростистальных изменениях сетчатки при невоспалительных заболеваниях, поражающих зрительный нерв, что побудило авторов предложить альтернативные патомеханизмы. Abegg et al. обсуждали MME как возможное следствие дегенерации зрительного нерва при глиоме зрительного нерва [33] , тогда как Barboni et al. предполагаемое вытяжение стекловидного тела, в результате чего при растяжении INL при наследственной оптической невропатии Лебера развивается [32], Оба заявили, что полученные результаты были идентичны тем, о которых сообщалось в отношении МС и НМО, и, таким образом, будут выступать против специфичности заболевания. Действительно, включенные данные визуализации продемонстрировали поразительное сходство с MME в MS, NMO и CRION. Однако небольшой размер выборки и анекдотический характер двух описаний случаев, представленных в письмах, затрудняют оценку предложенных гипотез [48] . Необходимы более масштабные исследования, чтобы определить, действительно ли описанные результаты основаны на тех же механизмах, что и при рассеянном склерозе и связанных с ним воспалительных заболеваниях, или являются скорее просто сходными симптомами с различной этиологией. Однако гистопатологические данные о снижении количества нейрональных клеток в INL при MS [29]и наши результаты утолщения INL в ON глазах убедительно показывают, что изменения INL вносят значительный вклад в патологию сетчатки при заболеваниях, связанных с невритом зрительного нерва. Кроме того, изменения INL были недавно продемонстрированы на модели MS у грызунов в форме микрокистозного разрушения или восстановления, связанного с восстановлением слоя INL, что подтверждает гипотезу об увеличении толщины INL в связи с воспалением зрительного нерва [49] .
Мы могли бы идентифицировать MME с высокой чувствительностью и специфичностью, используя изображения SLO, метод, ранее сообщавшийся как многообещающий в отчете по делу [33], В слепом анализе каждый MME, обнаруженный на B-скане, имел четко видимый эквивалент на соответствующем SLO-изображении. Основываясь на этих результатах, анализ изображений SLO может быть лучше, чем более длительная проверка большого количества B-сканов для обнаружения MME в повседневной жизни. Тот факт, что большее количество глаз было классифицировано как MME-пораженное при слепом анализе SLO, чем при B-сканировании, может быть объяснено динамикой изменений микроцист, которые могут отличаться от изменений, обнаруженных при B-сканировании ОКТ. В конечном счете, при отсутствии золотого стандарта для подтверждения (то есть с помощью гистологии) наше исследование не может определить, были ли дополнительные положительные результаты сканирования SLO ложноположительными или соответствующие ОКТ-B-сканирования ложными отрицаниями.
Размер MME, определяемый количественно с помощью анализа изображений SLO, обратно коррелировал с отрезком времени между предшествующим исследованием ON и OCT: чем короче интервал между клиническим событием сканирования ON и OCT, тем больше поверхность, пораженная MME, в SLO изображение. Во-вторых, глаза с низкой остротой зрения показали большие текстурные изменения в изображениях SLO, чем глаза с высокой остротой зрения у пациентов с MME. Наконец, глаза, пораженные MME, показали значительно более сильное истончение RNFL и более низкую остроту зрения, чем глаза, не затронутые MME, с историей ON. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что MME является результатом тяжелых случаев неврита зрительного нерва и может способствовать плохому визуальному исходу после неврита зрительного нерва. Однако, учитывая структуру нашего исследования и в некоторых случаях большие интервалы между предыдущими клиническими исследованиями, как задокументировано или зарегистрировано пациентами, и диагноз MME, эти результаты следует интерпретировать с осторожностью. Временная динамика MME после ON должна быть учтена в продольных исследованиях с частым ОКТ-сканированием после клинического события.
Некоторые важные предостережения заслуживают упоминания. Как и работа Gelfand et al. и Saidha et al., наше исследование было ретроспективным анализом, включающим оценку предыдущих событий ON без пользы из первых рук наблюдения. Хотя теоретически существует риск ошибочной классификации, высокое соответствие наших результатов с данными предыдущих исследований MME свидетельствует о том, что методологический уклон в нашем исследовании, вероятно, ограничен. Кроме того, мы исследовали довольно небольшую когорту пациентов с CRION и NMOSD, у которых был очень высокий показатель MME у этих субъектов (56% и 15% соответственно) по сравнению с распространенностью MME при MS. Небольшое количество этих пациентов в нашем исследовании отражает относительно низкую распространенность этих заболеваний [34] , [50], но размер когорты должен быть увеличен в дальнейших исследованиях. Хотя распространенность MME варьировалась между тремя условиями, сравнения групп следует интерпретировать с осторожностью из-за относительно низкого размера выборки в группах NMOSD и CRION и общей низкой частоты MME. Более того, мы не можем исключить возможность того, что в некоторых случаях CRION может развиться диагноз MS или NMOSD с более длительной продолжительностью наблюдения. Кроме того, количественная оценка затронутых MME областей на изображениях SLO включает в себя потенциальную предвзятость оценки. Требуется дальнейшая проверка, чтобы установить зону поражения MME на изображениях SLO в качестве принятого маркера степени повреждения сетчатки, вызванного MME.
Таким образом, мы показываем, что утолщение INL и MME происходят при различных нейровоспалительных расстройствах и тесно связаны с событиями ON и снижением остроты зрения. Мы также предоставляем данные о том, что идентификация и количественная оценка MME с использованием изображений SLO, генерируемых устройством OCT, проще, чем с использованием установленной техники B-сканирования, и может пригодиться для клинического применения в будущем. В последнем случае, причинная роль ON для MME и динамика утолщения INL и образования MME могут быть выяснены только в продольном исследовании пациентов с острым невритом зрительного нерва.
