Трегалоза замедляет прогрессирование бокового амиотрофического склероза за счет усиления аутофагии в мотонейронах

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это смертельное заболевание мотонейронов, эффективное лечение которого в настоящее время отсутствует. Накопление аномальных белковых включений, содержащих, среди прочего, SOD1, TARDBP, FUS, является патологическим признаком БАС. Аутофагия — это основной путь деградации, участвующий в очистке поврежденных органелл и белковых агрегатов. Хотя было показано, что аутофагия эффективно разрушает мутантный белок, связанный с БАС, в моделях клеточных культур, несколько исследований показывают, что нарушение аутофагии также может вносить вклад в патогенез заболевания. В этом отчете мы проверили потенциальное использование трегалозы, дисахарида, который индуцирует MTOR-независимую аутофагию, в развитии экспериментального БАС. Введение трегалозы трансгенным мышам с мутантным SOD1 значительно увеличивало продолжительность жизни и ослабляло прогрессирование признаков заболевания. Эти эффекты были связаны со снижением накопления агрегатов SOD1 и повышением выживаемости мотонейронов. Защитные эффекты трегалозы были связаны с повышенным уровнем аутофагии в мотонейронах. Эксперименты на клеточных культурах продемонстрировали, что трегалоза приводит к деградации мутантного SOD1 посредством аутофагии в клетках мотонейронов NSC34, а также защищает первичные мотонейроны от токсичности кондиционированных сред от мутантных трансгенных астроцитов SOD1. На механистическом уровне обработка трегалозой приводила к значительному усилению экспрессии ключевых генов, связанных с аутофагией, на уровне мРНК, включая Lc3, Becn1, Sqstm1 и Atg5. В соответствии с этими изменениями, введение трегалозы усиливало ядерную транслокацию FOXO1, важного фактора транскрипции, участвующего в активации аутофагии в нейронах.