Два новых исследования посвящены изучению структуры SARM1 , фермента, который играет ключевую роль в дегенерации нервных клеток и, как ожидается будет способствовать разработке целевых методов лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как рассеянный склероз (MS), боковой амиотрофический склероз (ALS), и периферические невропатии.
Известно, что SARM1 является одним из драйверов механизмов повреждения, которые вызывают дегенерацию аксонов, расширений нервных клеток (также известных как нейроны), которые отвечают за передачу электрических сигналов в центральной нервной системе (головной и спинной мозг).
В предыдущем исследовании, опубликованном в журнале Neuron , исследователи из Disarm Therapeutics сообщили, что SARM1 является основным двигателем дегенерации аксонов и что его вредная ферментативная активность может быть направлена на новый класс малых химических соединений.
Компания представила плакат, показывающий, что блокирование активности SARM1 защищает аксоны от повреждения и снижает уровни двух биомаркеров активности SARM1 и нейродегенерации в нейронах, культивируемых в лаборатории. Плакат был представлен во время конференции нейробиологов 2018 года в Сан-Диего.
В настоящее время Disarm объявил о публикации двух исследований в журнале Science, подробно описывающих влияние структуры фермента на его активность и функцию. ( Ферменты — это белки, способные обрабатывать химические изменения в определенных молекулах, либо превращая их в другие активные химические вещества, либо расщепляя их. Зачастую им необходим небелковый кофактор для работы по назначению.)
В первом исследовании « Активность расщепления NAD +доменами TIR животных и растений в путях гибели клеток » исследователи сосредоточились на изучении структуры двух доменов SARM1 — стерильного альфа-мотива (или SAM) и рецептора толл / интерлейкин-1. (или МДП) — которые очень важны для его ферментативной активности.
Они обнаружили, что оба домена необходимы для того, чтобы фермент мог расщеплять никотинамидадениндинуклеотид в его окисленной форме (NAD + ), метаболический кофактор, который существует во всех живых клетках и основная функция которого заключается в поддержке химической реакции, которая происходит, когда фермент связывает свои цели. Без NAD +фермент не сможет функционировать.
Австралийские исследователи, работающие с командой Disarm, обнаружили что именно эта активность расщепления NAD +отвечает за активацию химических каскадов, которые приводят к дегенерации аксонов и гибели нейронов. По мнению исследователей эти результаты могут открыть дверь для проектирования и разработки соединений, которые влияют на нормальную структуру SARM1 нарушая его активность и следовательно предотвращая дегенерацию аксонов.
«SARM1 — потенциально преобразующий препарат-мишень с широким терапевтическим применением для пациентов, и исследование доктора [ Бостжана] Кобе дает критическую информацию о структуре SARM1 и механизме, с помощью которого она обеспечивает дегенерацию аксонов», Элвин Ши, доктор медицинских наук, генеральный директор Disarm Терапевтическое средство, говорится в пресс-релизе . «Эта работа позволяет Disarm разрабатывать лекарства для неврологических заболеваний с существенными неудовлетворенными медицинскими потребностями».
Во втором исследовании « Домены TIR растительных иммунных рецепторов являются NAD + -разрушающими ферментами, которые способствуют гибели клеток », исследователи обнаружили, что домен TIR SARM1 высоко консервативен среди растений и животных и является одним из основных медиаторов врожденного иммунитета (общий реакция против вредных микроорганизмов) и реакция гибели клеток у растений.
«Эта важная недавняя публикация… усиливает критическую функцию NADase доменов TIR в обеспечении клеточной дегенерации у разных видов», — говорит Раджеш Деврай, доктор наук, главный научный сотрудник и соучредитель Disarm Therapeutics. «Мы с нетерпением ждем продолжения нашего партнерства… в то время как мы разрабатываем SARM1-ориентированное лечение тяжелых неврологических заболеваний».
