Около половины людей с рассеянным склерозом имеют вариант гена HLA-DR15. Исследование, проведенное Цюрихским университетом, теперь показало, как эта генетическая предрасположенность способствует развитию рассеянного склероза аутоиммунного заболевания в сочетании с факторами окружающей среды. Решающим фактором является формирование репертуара иммунных клеток, которые, хотя и эффективны в борьбе с патогенами, такими как вирус Эпштейна-Барра, также атакуют ткань мозга.
Рассеянный склероз — это аутоиммунное заболевание, которое поражает головной и спинной мозг и часто серьезно ограничивает качество жизни человека. От него страдают около 2,5 миллионов человек во всем мире, большинство из них — молодые люди. Причина заболевания — сложное взаимодействие между генетическими факторами и факторами окружающей среды, такими как курение или инфекции.
Генетическая изменчивость и вирусы как факторы риска
Уже почти 50 лет известно, что вариант гена HLA-DR15 сильно связан с рассеянным склерозом (РС). Этот вариант гена отвечает за до 60 процентов генетического риска. Если носители этого общего гена (около четверти здорового населения имеет HLA-DR15-положительный результат) также инфицированы вирусом Эпштейна-Барра и имеют симптоматическое течение инфекции, называемое болезнью Пфайффера (также известной как гландулярная лихорадка или инфекционный мононуклеоз), риск РС увеличивается в 15 раз.
UZH Профессор Роланд Мартин, руководитель отделения нейроиммунологии и исследований рассеянного склероза Университетской клиники Цюриха, говорит: «Таким образом, есть четкие указания на то, что взаимодействие между HLA-DR15 и инфекционными агентами, такими как вирус Эпштейна-Барра, имеет большое значение для развития болезни, хотя точные механизмы, стоящие за этим, до сих пор не были поняты ».
Междисциплинарное международное исследование, проведенное Мартином, теперь показало, что иммунные клетки людей с HLA-DR15 очень эффективно распознают определенные инфекции, такие как вирус Эпштейна-Барра, но эта «приспособленность» также может привести к нежелательным иммунным реакциям против собственной мозговой ткани человека.
Индивидуальные тренировки для иммунных клеток
Генные продукты HLA-DR15 контролируют, как адаптивная иммунная система формирует иммунный репертуар, который позволяет организму распознавать патогены и бороться с ними. Одно из мест расположения молекул HLA-DR15 — на поверхности лейкоцитов. Там они представляют фрагменты белка из бактерий, вирусов и клеток тела Т-лимфоцитам иммунной системы.
Т-лимфоциты, которые позже контролируют иммунный ответ, учатся различать чужеродные белки и собственную ткань организма. Эта индивидуальная тренировка иммунных клеток происходит сначала в тимусе, а затем в крови. Поскольку существует гораздо больше возможных патогенов, чем Т-лимфоцитов, каждый Т-лимфоцит должен быть способен реагировать на множество различных антигенов и, вероятно, также на множество различных патогенов.
Определение представленных фрагментов
Исследователи сначала исследовали, какие фрагменты HLA-DR15 захватили и представили иммунным клеткам. Для этого они использовали два новых антитела, которые распознают два варианта HLA-DR15, встречающиеся у пациентов с рассеянным склерозом, с очень высоким уровнем специфичности. Они обнаружили, что молекулы HLA-DR15 в тимусе в основном представляют собой фрагменты самих себя. Это новая информация, которая ранее не была известна.
Тренированные таким образом Т-лимфоциты затем мигрируют в кровь. Там они также учатся распознавать фрагменты вируса Эпштейна-Барра, если носитель генетического варианта заражается им. Фрагменты вируса обладают гораздо более сильным активирующим действием, чем фрагменты HLA-DR15.
В результате Т-лимфоциты не только контролируют инфицированные вирусом клетки, но также могут мигрировать в мозг и реагировать с собственными белками организма, которые вызывают аутоиммунную реакцию в случае РС. Почти 100 процентов людей с РС инфицированы вирусом Эпштейна-Барра. Это самый большой экологический фактор риска для РС. Исследователи также часто обнаруживали реакцию на фрагменты кишечной бактерии Akkermansia muciniphila, которая в аномально высоких количествах встречается у пациентов с РС.
Хорошая иммунная защита связана с риском рассеянного склероза.
Подводя итог, Мартин заявляет, что «наиболее важный генетический фактор риска для РС формирует репертуар Т-лимфоцитов, который слишком очень хорошо реагирует на определенные инфекционные агенты, такие как вирус Эпштейна-Барра и кишечные бактерии». Однако, как показали эксперименты, эта группа Т-лимфоцитов также реагирует на белки, обнаруженные в головном мозге, посредством своего рода перекрестной реактивности. «Таким образом, недостатком такой приспособленности является то, что пострадавшие также становятся восприимчивыми к иммунному ответу против собственной мозговой ткани, что может привести к рассеянному склерозу».
Таким образом, эти результаты впервые продемонстрировали, как сочетание генетической предрасположенности и определенных факторов окружающей среды может вызвать аутоиммунное заболевание. «Наша работа пролила свет на механизмы, которые могут играть роль в ряде других аутоиммунных заболеваний», — говорит Мартин. «Помимо улучшения нашего понимания основных причин заболевания, это также может привести к разработке новых методов лечения».
Перевод источник
