Рассеянный склероз (РС) — это хроническое неврологическое заболевание, вызванное аутоиммунными, воспалительными и нейродегенеративными процессами, ведущими к демиелинизации нейронов и последующей дегенерации. У людей с рассеянным склерозом нарушен системный липидный обмен, и метаболические пути липидов имеют решающее значение для защитного процесса ремиелинизации. Активированные липидами факторы транскрипции Х-рецепторы печени (LXR) являются важными интеграторами липидного метаболизма и иммунитета. Следовательно, существует большой интерес к нацеливанию на эти рецепторы при ряде метаболических и воспалительных заболеваний, включая РС. Мы рассмотрели доказательства участия LXR-управляемого липидного метаболизма в дисфункции периферических и резидентных в головном мозге иммунных клеток при РС, сосредоточив внимание на исследованиях на людях, где обсуждаются как рецидивирующая ремиттирующая, так и прогрессирующая фазы заболевания. Ну наконец то,
Вступление
Рассеянный склероз (РС) — хроническое дегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) и основная причина неврологической инвалидности среди молодых людей ( 1 ). Течение заболевания неоднородно, характеризуется острыми неврологическими симптомами (рецидивами) и постепенным нарастанием инвалидности (прогрессированием). Лежащая в основе патофизиология сложна, и существуют различия в механизмах, вызывающих преобладающий рецидив рассеянного склероза (РРС) и прогрессирующую нейродегенерацию (первично-прогрессирующую, когда прогрессирование происходит от начала заболевания, или вторично-прогрессирующую, когда прогрессирование следует за периодом рецидивирующего заболевания) ( 2). При RMS рецидивы связаны с аутовоспалительными процессами, вызванными дефектами иммунной регуляции и активации, а также миграцией множества эффекторных иммунных клеток через гематоэнцефалический барьер (BBB) в ЦНС. Взаимодействие между аутореактивными иммунными клетками и резидентными клетками ЦНС, такими как микроглия и астроциты, приводит к высвобождению медиаторов воспаления, которые усугубляют локализованное воспаление. Эти воспалительные эпизоды разрешаются и поражения ремиелинизируются, однако последующая дегенерация нейронов может привести к стойкой инвалидности ( 3 , 4 ).
Механизмы, приводящие к нарастанию инвалидности при прогрессирующем РС, недостаточно хорошо изучены, но включают повреждение нейро-аксонов, олигодендроцитов и астроцитов, ведущее к нейродегенерации. Это опосредуется разделенным хроническим воспалением в ЦНС, включая образование лимфоидных структур ЦНС и активацию резидентных в ЦНС врожденных клеток (включая микроглию); в частности, в отличие от РМС, ГЭБ менее проницаемы для иммунных клеток , мигрирующих из периферии ( 5 — 7 ).
Доказательства поддерживает роль липидного обмена (включая изменения в холестерин, оксистеринов, сфинголипидов и жирных кислот) не только в MS патогенеза, но и в качестве биомаркеров активности заболевания и прогрессирования , а в качестве цели лечения ( 8 — 14 ). Одна из гипотез состоит в том, что аномальная липид-опосредованная передача сигналов в иммунных клетках может способствовать патогенезу рассеянного склероза ( 15 ). Липидный обмен играет решающую роль в активации, дифференцировке и эффекторной функции иммунных клеток ( 16 ). Например, активированные Т-клетки имеют более высокий уровень холестерина в плазматической мембране ( 17 ) и жирных кислот ( 18 ), а синтез жирных кислот контролирует дифференцировку клонов в провоспалительные Т-хелперные (Th) 17 клетки ( 19). Кроме того, модуляция липидных рафтов плазматической мембраны, сигнальные микродомены в плазматической мембране, обогащенные липидами, такими как холестерин и гликосфинголипиды, влияют на дифференцировку и функцию иммунных клеток ( 20 , 21 ) с потенциально патогенными последствиями ( 22 ). С другой стороны , манипуляция плазменных мембранных липидов может восстановить функцию иммунных клеток в аутоиммунитете и раке ( 23 — 25 ).
Интересно, что статины, ингибиторы фермента биосинтеза холестерина 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы — широко используемого класса гиполипидемической терапии, широко изучались при РС ( 26 ). Примечательно, что клиническое исследование фазы II показало, что высокие дозы симвастатина (ЦНС-пенетрантный статин) ослабляли атрофию мозга и прогрессирование заболевания без побочных эффектов у пациентов с вторично прогрессирующим РС ( 27 ). Клинические испытания фазы III находятся в стадии реализации (MS-STAT2; NCT03387670, http://www.isrctn.com/ISRCTN82598726 ). Статины оказывают плейотропное действие на иммунную систему за счет одновременного стимулирования дифференцировки Th2, ингибирования Th1-опосредованного повреждения и уменьшения нейротоксических провоспалительных молекул ( 28). Симвастатин также подавляет секрецию цитокинов, необходимых для дифференцировки Th1 и Th17 у пациентов с РРС ( 29 ), ингибируя фактор транскрипции фактора регуляции интерферона-4 ( 30 ). Статины также могут работать через ингибирование изопреноидов, происходящих из мевалонатного пути, которые опосредуют мембранную ассоциацию определенных сигнальных белков, а не за прямое ингибирование самого холестерина ( 31 , 32 ).
Как нарушенный липидный обмен влияет на патологические процессы при РС, остается неясным. Ядерные рецепторы, активируемые липидами, X-рецепторы печени (LXR) и рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом ( 33 , 34 ), отвечают за интеграцию передачи сигналов липидного метаболизма во множестве типов иммунных и нейрональных клеток и оба могут играть важную роль ( 33). , 35 ). В этом мини-обзоре представлены доказательства в поддержку роли LXR в нарушении регуляции липидного метаболизма и иммунопатогенезе при РС.
Х-рецепторы печени
LXR являются факторами ядерной транскрипции, выполняющими ключевые функции в метаболизме липидов и гомеостазе холестерина ( 36 — 39 ). Существуют две изоформы, LXRα и LXRβ, кодируемые генами NR1H3 и NR1H2 соответственно ( 40 ). Они имеют 78% идентичности своей аминокислотной последовательности, но по-разному экспрессируются; LXRα в метаболически активных тканях (включая печень, жировую ткань, макрофаги, легкие, кишечник), в то время как LXRβ экспрессируется повсеместно. LXRs активируются окисленных производных холестерина (оксистеринов) ( 41 — 43 ) и промежуточных продуктов биосинтеза холестерина ( 44 , 45). Синтетические лиганды для LXRs были разработаны и используются для понимания функции LXR, наиболее распространенными из которых GW3965 и T0901317 (позже сообщил также действовать на других ядерных рецепторов) ( 46 — 49 ).
Холестерин является важным компонентом клеточных мембран, а его производные оксистерина регулируют многие клеточные процессы. Перегрузка холестерином токсична для клеток, поэтому пути, ответственные за его образование, связаны с теми, которые ответственны за отток (удаление) клеток, и строго контролируются для обеспечения гомеостаза ( 17 ). LXR регулируют внутриклеточный метаболизм липидов (включая холестерин) посредством ряда путей, включая обратный транспорт холестерина через переносчики кассет связывания АТФ (ABC) A1 ( 50 ) и ABCG1 ( 51).), которые способствуют удалению холестерина в печень для катаболизма и выведения частицами липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). LXR регулируют транскрипцию множества генов, участвующих в этом процессе, включая аполипопротеин-A1 (Apo-A1), аполипопротеин-E (Apo-E) ( 52 , 53 ) и белок-переносчик холестерилового эфира ( 54 ). Другие процессы, регулируемые LXR, включают: индуцибельный разрушитель рецептора ЛПНП ( 55 ); Белки Niemann-Pick типа C-1 и 2, участвующие в лизосомном / позднем эндосомном перемещении и рециклинге внутриклеточных липидов ( 56 ); метаболизм жирных кислот как синтез de novo, так и через белок, связывающий регулирующий элемент стерола (SREBP) 1, синтазу жирных кислот (FASN (57 )) и жирных кислот обесцвечивание (FADS1, FADS2), относительное удлинение (удлинение очень длинноцепочечных жирных кислот белка) и фосфолипид ремоделирование (белок фосфолипидов передачи и лизофосфатидилхолин ацилтрансфераза-3) ( 58 — 60 ).
Мозг содержит 20% холестерина тела и ~ 70-80% холестерина, в головном мозге это важный компонент миелина в нейрональных клетках ( 61 ). ГЭБ предотвращает перенос холестерина из кровотока в мозг, поэтому холестерин мозга синтезируется de novo ( 62 ) через путь 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-A-редуктазы. Холестерин, продуцируемый глиальными клетками, отводится через ABCA1 к подобным ЛПВП молекулам, таким как Apo-E, где он поглощается рецепторами ЛПНП и другими рецепторами липопротеинов в нейронах (которые имеют высокую потребность в холестерине из-за большой площади мембраны в аксонах и дендритах). Внутриклеточный холестерин транспортируется черезБелки Ниманна Пика типа C. И наоборот, избыточный холестерин удаляется путем гидроксилирования до 24 (S) -гидроксихолестерина (катализируемого холестерин-24-гидроксилазой), полярного оксистерина и наиболее распространенного оксистерина в головном мозге, который пересекает ГЭБ, попадает в кровоток и выводится через печень ( 61 , 63 ) ( рис. 1А ).
ФИГУРА 1
Рис. 1. Возможные терапевтические роли активации LXR при РС. (A) Уровни внутриклеточного холестерина в головном мозге жестко регулируются двумя факторами транскрипции ( 61 ): 1. Х-рецептором печени (LXR) и связывающим белком 2 элемента ответа на стерол (SREBP-2). SREBP2 активирует гены, участвующие в биосинтезе холестерина. Холестерин в головном мозге de novo продуцируется главным образом глиальными клетками, такими как астроциты, с использованием пути Блоха. Нейроны, которым требуется высокий уровень холестерина, производят меньше холестерина по пути Кандуч-Рассела. 2. LXR активируется побочными продуктами синтеза холестерина (оксистеринами). 3. Активация LXR способствует экспорту холестерина черезвнутриклеточный переносчик холестерина Niemann Pick Type C1 и 2 (NPC1 / NPC2) и АТФ-связывающая кассета (ABC) A1 и ABCG1, которые отталкивают холестерин от плазматической мембраны к липопротеинам высокой плотности (HDL) -подобным липопротеинам, включая аполипопротеин-E (Apo-E ). 4. Холестерин поглощается клетками черезрецепторы липопротеинов. Избыточный клеточный холестерин (потенциально генерируемый процессами нейродегенерации) накапливается в липидных каплях или превращается в оксистерин. 24-S-гидроксихолестерин является наиболее распространенным оксистерином в головном мозге, и его выработка катализируется ферментом Cyp46A1 (холестерин 24S-гидроксилаза). 24-S-гидроксихолестерин способен проникать через гематоэнцефалический барьер на периферию, где он расщепляется в печени. 5. LXR также способствует синтезу жирных кислот через гены-мишени SREBP1c, синтазу жирных кислот (FASN) и стеароил-КоА-десатуразу (SCD). Уровни холестерина и жирных кислот в плазматической мембране могут влиять на микродомены липидных рафтов и мембран, важные для образования иммунных синапсов, активации и функционирования иммунных клеток. Содержание и состав жирных кислот (гликосфинголипидов) также могут влиять на текучесть плазматической мембраны (64 ). (B) Экспрессия LXRβ повышена в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с РС, возможно, из-за повышенных уровней оксистеринов, включая 24S-гидроксихолестерин. Повышенная активация LXR также может быть вызвана поглощением миелина глиальными клетками центральной нервной системы (ЦНС). Активация LXR вызывает обратный транспорт холестерина ( A , 4). У пациентов с рассеянным склерозом изменен профиль липопротеинов, что может отражать нарушения эффективности этого процесса. Прогрессирование рассеянного склероза связано со снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), ответственных за эффективный отток холестерина. Активация LXR также индуцирует биосинтез жирных кислот и гликосфинголипидов ( A, 5). Изменения клеточного холестерина и гликосфинголипидов могут изменять функцию иммунных клеток, изменяя клеточную сигнализацию и последующие функции, включая пролиферацию и продукцию цитокинов. В Т-клетках активация LXR снижает инфильтрацию Т-клеток в ЦНС ( 65 ) и ингибирует дифференцировку наивных CD4 + Т-клеток в направлении воспалительного фенотипа Th17 ( 66 ) и подавляет продуцирование IL-9 Т-лимфоцитами CD8 + во время противоопухолевых ответов ( 67 ). . Активация LXR имеет решающее значение для функции Treg ( 68 ). Активация LXR стимулирует продукцию миелина олигодендроцитами и процессы ремиелинизации ( 69). Механизмы включают стимуляцию обратного транспорта холестерина и синтеза жирных кислот. Активация LXR приводит к подавлению воспалительных реакций за счет подавления провоспалительных генов, включая индуцибельную синтазу оксида азота (NO), интерлейкин (IL) -1β, IL-6 и фактор некроза опухоли-α. Поглощение миелина макрофагами активирует LXR и подавляет продукцию этих провоспалительных медиаторов. Эти нагруженные миелином макрофаги экспрессируют высокие уровни противовоспалительного IL-1-рецептора-α, IL-10, CC-хемокинового лиганда-18 и трансформирующего фактора роста. -β ( 70 ).
Олигодендроциты поддерживают процессы миелинизации и ремиелинизации в ЦНС, и пути метаболизма липидов, регулируемые LXR, имеют решающее значение для их функции ( 71 , 72 ). Миелинизация ЦНС снижена у мышей с нокаутом LXR, и наоборот, активация LXR стимулирует созревание олигодендроцитов, продукцию миелина и процессы ремиелинизации ( 69 ). Механизмы включают стимуляцию обратного транспорта холестерина через гены-мишени LXR, включая ABCA1 и Apo-E, которые восстанавливают ремиелинизацию у старых мышей ( 12 ) и синтез жирных кислот; Истощение гена-мишени LXR FASN блокировало миелинизацию и ремиелинизацию олигодендроцитов в ЦНС мыши ( 73 ).
Холестерин, оксистерины и LXR при РС
Взаимосвязь между нарушенным уровнем холестерина в сыворотке и неблагоприятными клиническими исходами при РС наблюдалась в нескольких исследованиях ( 74 ). Заметно повышенный уровень аполипопротеина-B (Apo-B) (основной компонент холестерина липопротеинов низкой / очень низкой плотности, ЛПНП / ЛПОНП) при клинически изолированном синдроме (до подтвержденного диагноза РС) положительно коррелировал с увеличением расширенной шкалы статуса инвалидности (EDSS), что указывает на то, что уровни холестерина могут служить биомаркерами прогрессирования заболевания ( 74 , 75 ), даже учитывая возраст в качестве фактора. Аналогичным образом, при RMS повышенный уровень ЛПНП в сыворотке положительно коррелировал с активностью заболевания, оцениваемой по новым очагам МРТ ( 10 , 11); повышенные уровни ЛПНП, общего холестерина и Апо-В были независимо связаны с более высоким баллом по шкале EDSS ( 9 , 76 ); как и повышенные уровни субпопуляции ЛПОНП ( 77 ). И наоборот, высокий уровень ЛПВП в сыворотке был связан с уменьшением повреждения ГЭБ и уменьшением воспалительного инфильтрата в спинномозговой жидкости ( 78 ). При RMS увеличение уровней HDL и Apo-AI с течением времени предсказывало снижение вероятности перехода во вторично прогрессирующее заболевание и уменьшение атрофии головного мозга ( 79 ). Кроме того, большее снижение уровня ЛПВП после лечения интерфероном-β у пациентов с РРС предсказывало более низкие показатели атрофии головного мозга в будущем ( 10 ).
Дифференциальные паттерны экспрессии оксистерина также описаны при РС в зависимости от стадии заболевания ( 80 , 81 ). Считается, что повышенное содержание оксистеринов в крови, особенно 24S-гидроксихолестерина, отражает повышенный метаболизм холестерина в головном мозге и продолжающуюся нейродегенерацию ( 74 , 81 , 82 ). У пациентов с РРС, прогрессирующих до вторично прогрессирующего заболевания в течение 5 лет, уровень 24S-гидроксихолестерина и Апо-B в сыворотке крови, производных от ЦНС, был выше, а уровень 7-кетохолестерина был ниже ( 83 ). В то время как одно исследование показывает повышение уровня 7-кетохолестерина в сыворотке крови у пациентов с первично прогрессирующим заболеванием ( 80). У пожилых пациентов с РРС и пациентов с первично-прогрессирующим РС уровни 24S-гидроксихолестерина в сыворотке низкие ( 84 , 85 ), скорее всего, из-за повышенной атрофии головного мозга и потери нейронов.
Как изменения в системном холестерине и оксистерине связаны с функцией LXR при РС, остается неясным. Изменения в доступности оксистерина при РС ( 83 ) могут приводить к модуляции передачи сигналов LXR и влиять на последующую функцию иммунных клеток. Например, клетки Th17 активируют фермент, который сульфатирует оксистерины (SULT2B1), тем самым инактивируя их как лиганды LXR и управляя предпочтительной активацией RORγt (необходимого для функции Th17) вместо LXR ( 86 ). Кроме того, холестерин / оксистерины сильно подавлены в субпопуляции IL-9, продуцирующей CD8 + Т-клетки, чтобы предотвратить трансрепрессию локуса Il9 под действием LXR ( 67 ), а дифференцированные регуляторные Т-клетки (Treg) типа 1 повышают регуляцию 25-гидроксихолестерина для ограничения IL -10 производство (87 ).
Экспрессия LXRβ повышена в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с РС по сравнению со здоровым контролем, что подтверждает роль LXR в дисрегуляции иммунных клеток ( 88 ), а передача сигналов LXR была усилена в Т-клетках во время модели адоптивного переноса EAE (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит) РС. ( 89 ). Интересно, что отсутствие LXRα в эндотелиальных клетках головного мозга при ЕАЕ привело к более тяжелому заболеванию, увеличению проницаемости ГЭБ и воспалительному инфильтрату ЦНС ( 90 ).
Для пациентов с рассеянным склерозом характерны и другие нарушения липидного обмена. Липидомный анализ лимфоцитов CD4 + от пациентов с рассеянным склерозом выявил измененные фосфолипиды и повышенные кардиолипины, потенциально отражающие митохондриальную дисфункцию ( 91 ). Гликосфинголипиды (включая керамиды и вниз по течению метаболитов hexosylceramide и лактозилцерамиды) являются дизрегуляции в MS сыворотке, плазме и иммунные клетки ( 92 — 94 ). Например, снижение содержания церамидов в лейкоцитах у пациентов с РС было связано с нарушением передачи сигналов гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора и нарушением миграции нейтрофилов ( 93) и измененный синтез гликосфинголипидов индуцировал патогенные воспалительные процессы в астроцитах на мышиной модели вторичного прогрессирующего рассеянного склероза ( 95 ). Наша недавняя работа показывает, что активация LXR ускоряет превращение церамида в гексозилцерамид (ключевое событие в биосинтезе гликосфинголипидов) в CD4 + Т-клетках человека. Стимуляция LXR регулирует функцию CD4 + Т-клеток частично за счет активации гликосфинголипидов плазматической мембраны и снижения холестерина, тем самым изменяя передачу сигналов, опосредованную рецептором Т-клеток ( 96 ).
В совокупности эти исследования предполагают, что нарушение функции LXR может быть вовлечено в патогенез рассеянного склероза.
Противовоспалительные эффекты LXR в иммунных клетках
LXR активации приводит к репрессии воспалительных реакций через понижающей регуляцией провоспалительных генов , включая индуцибельной синтазы оксида азота, интерлейкин (IL) , -1β, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-α ( 97 — 100 ). Считалось, что это является результатом механизма трансрепрессии, включающего SUMOylation лиганд-связанного LXR. В макрофагах SUMOylation LXR стабилизирует корепрессоры фактора транскрипции ядерного фактора каппа B (NF-κB), тем самым подавляя транскрипцию генов-мишеней ( 101 ). Однако более недавнее исследование продемонстрировало способность LXR подавлять воспалительные гены в отсутствие SUMOylation черезповышающая регуляция трансмембранного переносчика холестерина ABCA1, который увеличивает отток холестерина, изменяет состав липидного слоя плазматической мембраны и тем самым ингибирует передачу сигналов Toll-подобного рецептора нижестоящим эффекторам NF-κB и митоген-активируемой протеинкиназе ( 64 ).
Роль микроглии (макрофагов, находящихся в ЦНС) при РС сложна; они могут быть как патогенными (презентация антигена Т-клеткам и высвобождение провоспалительных цитокинов), так и противовоспалительным (очищая миелиновые остатки и обеспечивая ремиелинизацию) ( 102 ). Гены LXR-ответа ABCA1 и Apo-E активируются в микроглии из активных демиелинизирующих поражений РС ( 103 ). То же исследование показывает, что поглощение миелина индуцирует выработку 27-гидроксихолестерин-оксистерина, который активирует LXRα и индуцирует активацию ABCA1 и Apo-E в макрофагах, происходящих из моноцитов человека. Поглощение миелина макрофагами также активирует LXRβ и подавляет продукцию провоспалительных медиаторов оксида азота и IL-6 и передачи сигналов интерферона-γ / IL-1β ( 104). Эти нагруженные миелином макрофаги, называемые пенистыми макрофагами, подобные нагруженным липидами макрофагам, присутствующим в атеросклеротических бляшках, и происходящие либо из резидентной микроглии, либо из инфильтрирующих моноцитов, имеют особый фенотип, характеризующийся повышенной экспрессией генов, участвующих в миграции, фагоцитозе и воспалении. как гены, участвующие в передаче сигналов LXR и оттоке холестерина. Более того, мышиные пенистые макрофаги в очагах рассеянного склероза, определяемые повышенным содержанием HLA-DR и нейтральных липидов, экспрессируют высокие уровни противовоспалительного рецептора IL-1-α, IL-10, CC-хемокинового лиганда-18 и трансформирующего фактора роста β ( 70 ). Таким образом, противовоспалительные эффекты пенистых макрофагов возникают из-за их реакции на фагоцитоз миелина, по крайней мере, частично черезАктивация LXR, которая подавляет высвобождение провоспалительного медиатора, а также ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов ( 105 ).
Активация LXR снижает тяжесть EAE, потенциально за счет уменьшения инфильтрации Т-клеток в ЦНС ( 65 ). Активация LXRα и LXRβ также может ингибировать дифференцировку наивных CD4 + Т-клеток в направлении воспалительного фенотипа Th17. Это происходит за счет активации SREBP1a и SREBP1c, которые связываются с промотором IL-17 и рецептором арилуглеводородов (Ahr) (положительный регулятор дифференцировки Th17), тем самым противодействуя Ahr-опосредованной транскрипции IL-17 ( 66 ). Подавление IL-17 после активации LXR было воспроизведено в спленоцитах модели EAE ( 106 ) и в контексте других аутовоспалительных заболеваний ( 107), таких как болезнь Бехчета. На мышиных моделях LXR имеет решающее значение для функции Treg, увеличивая экспрессию Foxp3 и способствуя дифференцировке индуцибельных Treg ( 68 , 108 ). Вместе эти исследования демонстрируют, что активация LXR влияет на дифференцировку и поляризацию макрофагов и Т-клеток ( 66 , 104 , 106). , 107 ). Эти действия могут быть защитными в контексте MS ( рисунок 1B ).
Терапевтическая активация LXR
Благодаря своему действию на метаболизм липидов и холестерина, а также на иммунную систему, LXR привлекли внимание в качестве терапевтических мишеней при нейродегенеративных заболеваниях ( 109 , 110 ). Несмотря на многочисленные исследования, показывающие преимущества агонизма LXR с первым поколением этих соединений на экспериментальных моделях, их применение в клинической практике оказалось трудным. Системная активация LXR способствует накоплению липидов в печени (стеатозу) и гипертриглицеридемии, которые являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, за счет индукции липогенеза de novo с помощью LXRα в печени ( 39). Это побудило к разработке нового поколения селективных агонистов, включая селективные агонисты LXRβ, тканеселективные агонисты или агонисты, нацеленные на трансрепрессивные / противовоспалительные действия LXR ( 109 ), хотя, насколько нам известно, ни один из них не был апробированы на доклинических моделях МС ( таблица 1 ).ТАБЛИЦА 1
Таблица 1 Резюме эффектов синтетических агонистов LXR.
Селективные к макрофагам агонисты LXR, такие как N, N-диметил-3β-гидроксихоленамид (DMHCA) и миметик десмостерола метилпиперидинил-3β-гидроксихоленамид (MePipHCA), являются примерами диссоциированных на трансрепрессию агонистов, которые избегают гипертригемии, вызванной SREBP1c ( 114 , 115 ). как и соединение ATI-111 ( 116 ). Активируя гены-мишени LXR, связанные с обратным транспортом холестерина, и блокируя процессинг SREBP-1c, они действуют аналогично эндогенным лигандам (например, десмостеролу и оксистеринам), которые ингибируют активацию SREBP посредством действия в эндоплазматическом ретикулуме ( 117). Более поздние отчеты о T0901317 и GW3965, показывающие LXR-независимые негеномные эффекты в β-клетках поджелудочной железы путем вмешательства в митохондриальный метаболизм и концентрации кальция в цитозоле ( 118 ), подчеркивают важность тестирования воздействия новых агонистов LXR в соответствующих клеточных или экспериментальных системах, лишенных рецепторов или вместе с проверенными антагонистами LXR. Реплицируется ли это в других клеточных системах, требует дальнейшего изучения ( 119 ).
Исследования с первым поколением агонистов LXR предложили их использование в качестве новых терапевтических агентов для лечения рассеянного склероза. Активация LXR при EAE резко снижает демиелинизацию и воспаление LXR-зависимым образом ( 65 , 66 ). Активация LXR в культурах мозжечка с использованием T0901317 и 25-гидроксихолестерина увеличивала экспрессию миелин-ассоциированных белков, вероятно, за счет изменений транскрипции, при этом возвращая демиелинизирующий фенотип LXR-зависимым образом ( 69 ). Это исследование указывает на потенциально благоприятный эффект агонистов LXR на ремиелинизацию ЦНС и снижение повреждения нейронов. Примечательно, что мутация потери функции в NR1H3ген, кодирующий LXRα у пациентов с редкой генетической формой тяжелого прогрессирующего РС, указывает на то, что аберрантная передача сигналов LXR может быть вовлечена в прогрессирование РС ( 120 ). Синтетический агонист LXR T0901317 восстанавливал LXR-опосредованную экспрессию ABCA1 в клеточной линии, трансфицированной мутантным LXR, что позволяет предположить, что фармакологическая активация LXR может быть полезной при прогрессирующем MS.
Стратегии тканеспецифической доставки важны для решения проблемы доставки терапевтических агентов через ГЭБ во время прогрессирующего рассеянного склероза, когда воспаление в значительной степени ограничено в ЦНС. Интересно, что частичный агонист LXRα / полный LXRβ с высокой проникающей способностью в головной мозг (LXR-623) оказал положительное влияние на мышиную модель глиобластомы ( 112 ). Однако у здоровых добровольцев LXR-623 показал неблагоприятные неврологические эффекты при более высоких дозах ( 111 ). Другое исследование на здоровых людях с использованием селективного агониста LXRβ BMS-852927 показало усиленный транспорт холестерина в макрофагах человека, а также индуцированный SREBP1c липогенез, который не был предсказан на моделях приматов ( 113). Таким образом, существуют ограничения использования животных моделей для прогнозирования терапевтических ответов у людей. Сообщалось о различиях в регуляции TLR4 между клетками человека и грызунов ( 121 , 122 ), продолжительности обработки в культуре ( 121 ) и различной регуляции эйкозаноидов с помощью LXR ( 58 , 123 ), которые могут лежать в основе некоторых ограничений лигандов LXR первого поколения.
Нацеливание LXR на определенные типы клеток или тканей может дать многообещающие результаты для терапевтических средств на основе LXR. Так , например, атеросклеротические наночастицы бла ориентацию инкапсулирующих LXR лигандов активируют целевые LXR гены ( в том числе генов оттока холестерина) , и подавляют провоспалительные медиаторы в макрофагах в пробирке и уменьшить макрофаг частоты и способствовать регрессиям в бляшках без побочных эффектов на печень метаболизма липидов в естественных условиях ( 124 — 128 ). Подобные стратегии обещают подавить воспаление ( 129 ), способствовать разрешению воспаления ( 130 ) и улучшить клиренс апоптотических клеток посредством фагоцитоза с использованием золотых наноклеток, загруженных лигандами LXR (131 ). Эти недавние достижения могут ускорить путь к клинической трансляции агонистов LXR. Отсутствуют исследования, посвященные РС, по изучению положительных эффектов активации LXR с использованием этих новых подходов к доставке, но они проложили путь к дальнейшему изучению лигандов LXR как эффективных терапевтических средств против РС.
Обсуждение
В заключение, необходимы дальнейшие исследования роли LXR в иммунопатогенезе рассеянного склероза. Активация этих рецепторов может изменять экспрессию цитокинов и других иммунных медиаторов и поляризовать иммунные клетки в сторону про или противовоспалительных фенотипов ( рис. 1 ). В экспериментальных моделях активация LXR может улучшить клинические симптомы. Роль LXR сосредоточена в первую очередь на CD4 + Т-клетках и миелоидных клетках. Однако влияние липидного метаболизма на другие иммунные клетки, особенно на В-клетки, не изучено и может дать более глубокое понимание иммунопатогенеза рассеянного склероза. Альтернативные стратегии могут быть сосредоточены на модуляции функции иммунных клеток с помощью липидных рафтов.
Таким образом, дисрегулируемые LXR-опосредованные пути могут вносить вклад в патогенез РС и обеспечивать целостную модель, описывающую проявления болезни. Лучшее понимание LXR в контексте РС необходимо, прежде чем их многообещающий терапевтический потенциал может быть полностью реализован.
