Цитоплазматическая протеин-тирозинкиназа BTK играет важную роль в дифференцировке и выживании клеток B-линии и, следовательно, представляет собой подходящую мишень для лекарственного средства. Количество ингибиторов BTK (BTKis) в клинике значительно увеличилось и в настоящее время составляет не менее 22. Первым в своем классе стал ибрутиниб, необратимое связующее, образующее ковалентную связь с цистеином в каталитической области киназы, для которой мы выявили 228 активных испытаний, перечисленных на сайте ClinicalTrials.gov.. Ингибиторы следующего поколения, акалабрутиниб и занубрутиниб, одобрены как в Соединенных Штатах, так и в Европе, а занубрутиниб также в Китае, в то время как тирабрутиниб в настоящее время зарегистрирован только в Японии. В большинстве случаев эти соединения использовались для лечения опухолей B-лимфоцитов. Тем не менее, все большее количество исследований вместо этого посвящены аутоиммунным заболеваниям и воспалениям при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, пузырчатке и системной красной волчанке с использованием либо необратимо связывающихся ингибиторов, например эвобрутиниба и толебрутиниба, либо обратимо связывающихся ингибиторов, таких как фенебрутиниб. Побочные эффекты (AE) в основном связаны с ингибированием других киназ с помощью BTKi-связывающего цистеина в их каталитическом домене. Анализ сообщенных НЯ предполагает, что фибрилляция предсердий, связанная с ибрутинибом, вызывается связыванием с ERBB2 / HER2 и ERBB4 / HER4. Однако характер связывания BTKis с различными дополнительными киназами не коррелирует с распространенным предположением, что кожные проявления и диарея являются нецелевыми эффектами, связанными с ингибированием рецептора EGF. Более того, дерматологическая токсичность, диарея, кровотечения и инвазивные грибковые инфекции часто развиваются рано после начала лечения BTKi, а затем исчезают. И наоборот, сердечно-сосудистые НЯ, такие как гипертония и различные формы сердечных заболеваний, часто сохраняются. Более того, дерматологическая токсичность, диарея, кровотечения и инвазивные грибковые инфекции часто развиваются рано после начала лечения BTKi, а затем исчезают. И наоборот, сердечно-сосудистые НЯ, такие как гипертония и различные формы сердечных заболеваний, часто сохраняются. Более того, дерматологическая токсичность, диарея, кровотечения и инвазивные грибковые инфекции часто развиваются рано после начала лечения BTKi, а затем исчезают. И наоборот, сердечно-сосудистые НЯ, такие как гипертония и различные формы сердечных заболеваний, часто сохраняются.
BTK, развитие В-лимфоцитов и Х-связанная агаммаглобулинемия
Понимание сигнального пути B-клеточного рецептора (BCR) привело к расшифровке центральной роли тирозинкиназы Брутона (BTK) и важности ее ингибирования как эффективной стратегии лечения злокачественных новообразований B-клеток ( Herman et al. ., 2011 ; Smith, 2017 ; Pal Singh et al., 2018 ; Lucas, Woyach, 2019). BTK — это нерецепторная протеин-тирозинкиназа, принадлежащая к семейству киназ TEC. При стимуляции BCR BTK фосфорилируется киназой LYN семейства SRC, а активированный BTK фосфорилирует свой субстрат, нижележащую молекулу фосфолипазы C-γ2, что приводит к повышению уровня внутриклеточного кальция и активации факторов транскрипции, участвующих в пролиферации B-клеток. дифференциация и выживаемость ( Smith et al., 2001 ). BTK экспрессируется во всех гематопоэтических клетках, таких как макрофаги, нейтрофилы и тучные клетки, за исключением Т- и плазматических клеток ( de Weers et al., 1993 ; Smith et al., 1994 ). Мутации в гене BTK у людей вызывают Х-сцепленную агаммаглобулинемию (XLA) ( Bruton, 1952 ;Vetrie et al., 1993 ), который представляет собой первичный гуморальный иммунодефицит, характеризующийся остановкой развития B-клеток при переходе от стадии pro-B к стадии пре-B-клеток, при почти полном отсутствии продукции иммуноглобулинов ( Campana et al., 1990 ; Del Pino Molina et al., 2019 ). Центральная роль BTK не ограничивается нормальными B-клетками; эта киназа также важна для пролиферации, миграции и выживания злокачественных В-клеток ( De Rooij et al., 2012 ). Таким образом, связывание BTK и блокирование сигналов пролиферации и выживания, вызванное нарушением адгезионных свойств, считается основным механизмом ингибиторов BTK ( Nore et al., 2000 ; Bernal et al., 2001 ;DeRooij et al., 2012 ).
Ибрутиниб — первый в своем классе ингибитор БТК
Ибрутиниб (Imbruvica ® ), первый в своем классе ингибитор БОК (BTKi), представляет собой необратимый связующее, которое революционизировало терапевтический ландшафт для В-клеточных злокачественных новообразований ( Honigberg и др . , 2010 ; . Адвань и др 2013 ). Это наиболее изученный и первый BTKi, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Одобрение включает следующие показания: предварительно пролеченные взрослые с лимфомой из клеток мантии (MCL), ранее леченные или нелеченые, хронический лимфоцитарный лейкоз / малый лимфоцитарный лейкоз (CLL / SLL) и макроглобулинемия Вальденстрема (WM). Ибрутиниб также одобрен FDA для лечения пациентов с лимфомой маргинальной зоны (MZL) и хронической болезни трансплантат против хозяина (cGVHD) ( Таблица 1; FDA, 2020 ).ТАБЛИЦА 1А
Таблица 1А. Ингибиторы БТК в III фазе клинических испытаний.ТАБЛИЦА 1B
Таблица 1B. Ингибиторы BTK, кроме представленных в Таблице 1A , находятся в фазе I / II клинических испытаний.
Ибрутиниб обычно хорошо переносится с быстрым и устойчивым ответом. Однако нецелевое связывание, обычно связанное с побочными эффектами (НЯ), возникающими при лечении, такими как сыпь, диарея, кровотечения, инфекции и фибрилляция предсердий (ФП), приводит к прекращению лечения у значительного числа (9-23%) пациентов в клинические исследования ( Byrd et al., 2015 ; Jain et al., 2015 , 2017 ; Mato et al., 2018 ; Munir et al., 2019 ). В трех различных исследованиях, проведенных в рамках общественной практики, 23% из 447, 41% из 616 и 49% из 95 пациентов прекратили лечение ибрутинибом ( Sharman et al., 2017 ; Mato et al., 2018 ; Winqvist et al., 2019 ).
Новое поколение BTKi
Ингибиторы следующего поколения с различными профилями связывания и улучшенной селективностью были разработаны для уменьшения наблюдаемых «нецелевых» эффектов ибрутиниба ( Liu et al., 2018 ). Acalabrutinib (Calquence ® ) и zanubrutinib (Brukinsa ® ) является наиболее изученным BTKis следующего поколения, и показать потенциал в обеих доклинических и клинических исследованиях с улучшенной селективностью и с меньшим количеством нежелательных явлениями , чем ибрутиниб ( Бэрд и др 2016. , В и др. , 2016 ; Tam et al., 2020a). Акалабрутиниб одобрен FDA и EMA для взрослых с ранее леченными или нелеченными CLL / SLL, и только FDA одобрен для пациентов с MCL, предварительно получавших лечение. Занубрутиниб получил ускоренное одобрение для MCL, одобрение EMA для предварительно пролеченных пациентов с WM и одобрение Национального управления медицинских продуктов (NMPA) в Китае для пациентов с CLL / SLL и предварительно получавших MCL ( таблица 1 ; FDA, 2019a , b ). Tirabrutinib (Velexbru ® ) одобрен в Японии Агентством лекарственных средств и медицинских устройств (PMDA) для лечения рецидивирующей или рефрактерной первичной центральной системы лимфомы нервной , а также получил дополнительное разрешение на WM и лимфоплазмоцитарную лимфома ( Диллон, 2020 ).
Мутации сопротивления
К сожалению, около 60% пациентов, длительно лечившихся ибрутинибом, в конечном итоге приобретают устойчивость к ковалентным ингибиторам, вызванную развитием клонов, которые наиболее часто несут мутантный цистеин (C481) в сайте связывания ибрутиниба. Наиболее частой причиной устойчивости является C481 к замене серина в BTK ( Woyach et al., 2014 , 2017 ; Hamasy et al., 2017 ; Quinquenel et al., 2019 ). Чтобы преодолеть это ограничение, нековалентные связывающие соединения, такие как фенебрутиниб (GDC-0853), ARQ 531 (ArQule 531) или LOXO-305 (RXC005, REDDX08608), представляют собой альтернативу и оказались эффективными, когда C481 был заменен серином или аргинин, тогда как другие ковалентные ингибиторы также теряют эффективность в отношении мутантов C481 (Джонсон и др., 2016 ; Reiff et al., 2018a , b ; Бонд и Вояч, 2019 ; Наим и др., 2019 ).
Клинические испытания увеличения количества BTK
Это очень быстро расширяющаяся и конкурентная сфера. На момент написания этого обзора 22 ковалентных и нековалентных BTK уже проходили клинические испытания ( таблица 1 ). Для ибрутиниб, 228 активные клинические испытания регистрируются в ClinicalTrials.gov и расстройств , гематологических большинство адресов, таких как лейкемии или лимфомы. Клинические исследования негематологических заболеваний, зарегистрированных для ибрутиниба, относятся к аденокарциноме, карциноме, меланоме, глиобластоме, новообразованию груди, раку простаты и SARS-CoV-2 (COVID-19). Для акалабрутиниба и занубрутиниба найдено 71 и 36 активных клинических испытаний, соответственно, из которых 60 и 25 посвящены лимфопролиферативным нарушениям ( таблица 1 ).
Кроме того, продолжается несколько клинических испытаний фазы III, таких как NCT02477696 при ХЛЛ, сравнивающих акалабрутиниб с ибрутинибом, и NCT03053440 (ASPEN) / NCT03734016 (ALPINE), анализирующий действие занубрутиниба по сравнению с ибрутинибом при WM и CLL, соответственно. Клинические испытания комбинации BTKi с другими препаратами, такими как ингибиторы против CD20 или BCL2, также продолжаются, например NCT03701282, NCT03580928, NCT03824483, и сочетание BTKi с антиапоптотическим препаратом может иметь лечебный потенциал ( Jones et al., 2018 ).
Пять других BTK также проходят активную фазу III клинических испытаний: евобрутиниб (M-2951), фенебрутиниб (GDC-0853), толебрутиниб (SAR442168, PRN2246), орелабрутиниб (ICP-022) и рилзабрутиниб (PRN1008), предназначенные для пациентов с аутоиммунными заболеваниями. лимфопролиферативные нарушения. Рилзабрутиниб представляет особый интерес при определенных показаниях, поскольку он эффективно проникает через гематоэнцефалический барьер ( Таблица 1 ; Ramadass et al., 2020 ). Некоторые другие BTK, такие как позелтиниб (HM71224), CT-1530, BIIB-068, TAK-020 или GDC-0834, были прекращены, прекращены или о каких-либо дальнейших разработках не сообщалось.
Другие соединения считаются двойными ингибиторами, такие как ингибиторы EGFR / BTK (олафертиниб, DZD-9008 и AC0010 / абивертиниб) или FLT3 / BTK (CG-806) ( Xu et al., 2016 ; Huang et al., 2019 ; Kim et al., 2019 ; Ramadass et al., 2020 ). Еще другие используются совместно, например, в случае ABBV-599, который представляет собой комбинацию BTKi ABBV-105 с ингибитором JAK1 ABT-494 (клиническое испытание фазы II NCT03682705).
Доклиническая разработка новых BTK
Несколько новых BTK также находятся в стадии доклинической разработки, в том числе химерная нацеливающая молекула NRX049, которая является первой в своем классе. Он принадлежит к типу разрушающих соединений PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC). PROTAC состоят из двух ковалентно связанных белок-связывающих частей: одна, которая связывается с целевым белком, предназначенным для разложения, а другая, которая привлекает убиквитинлигазу E3. NRX049, по-видимому, очень эффективен в клетках CLL, и экспериментальные исследования in vivo продолжаются на моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов ( Zhang et al., 2019 ).
Анализ селективности BTKis
В таблице 2 мы суммируем имеющиеся данные об активности ингибиторов в активных клинических исследованиях. Для шести ингибиторов, включенных в Таблицу 1, информация о связывании не является общедоступной. Для некоторых ингибиторов, включенных в Таблицу 2, доступны только ограниченные данные либо из биохимических анализов киназ, либо из процентного ингибирования, как для ковалентного BTKis эвобрутиниба, TG-1701 (SHR1459), M7583 и бранебрутиниба (BMS-986195) и не -ковалентный BTKis ARQ531 (ARQule531) и LOXO-305.ТАБЛИЦА 2
Таблица 2. Процент ингибирования и значения IC50, указанные для ингибиторов BTK.
Ибрутиниб ковалентно связывается с тиоловой группой C481 в АТФ-связывающем сайте киназного домена BTK, а также в различной степени с соответствующим сайтом в девяти других киназах ( Honigberg et al., 2010 ; Byrd et al., 2013 ). Четыре из них являются членами киназ семейства TEC: ITK, интерлейкин-2-индуцибельная Т-клеточная киназа; ТЕС, тирозинкиназа, экспрессируемая при гепатоцеллюлярной карциноме; BMX, киназа, экспрессируемая костным мозгом; и RLK / TXK, киназа покоящихся лимфоцитов / киназа, экспрессируемая Т- и Х-клетками ( Smith et al., 2001). Три из них принадлежат к семейству киназ EGFR: EGFR, рецептор эпидермального фактора роста; Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека ERBB2 / HER2; и ERBB4 / HER4 рецептор эпидермального фактора роста человека 4, в то время как оставшиеся две тирозинкиназы представляют собой B-лимфоидную киназу (BLK), член семейства киназ SRC, и киназу Janus 3 (JAK3) ( Honigberg et al., 2010 ; Byrd et al., 2013 ; Berglöf et al., 2015 ).
Для определения селективности ингибиторов используются различные анализы киназной активности. Разнообразие подходов и различные результаты, полученные с помощью биохимических и клеточных анализов, иллюстрируют сложность при сравнении профилей ингибирования BTKis. Например, значения IC50, полученные из измерений активности in vitro , не всегда коррелируют с киназной селективностью соединения при исследовании в клеточном контексте. Поэтому особый интерес представляют сравнительные исследования, когда несколько ингибиторов тестируются параллельно с использованием одного и того же анализа ( Таблица 2 ; Byrd et al., 2016 ; Barf et al., 2017 ; Crawford et al., 2018 ; Liclican et al., 2020 ). Есть рядбиохимические анализы киназы in vitro, использованные в цитируемых отчетах, такие как LanthaScreen (TR-FRET), Z-LYTE и IMAP (FP или TR-FRET). Однако эти тесты имеют ограничения, такие как зависящий от времени эффект во время биохимического определения значения IC50 для ковалентных ингибиторов ( Angst et al., 2020 ). Кроме того, скрининг соединений с использованием панелей киназ и определение констант связывания используются для оценки селективности BTKi ( таблица 2 ).
Для некоторых из рассмотренных BTKis представленные данные IC50 для киназ, отличных от BTK, сильно варьируются, например, биохимические значения IC50 акалабрутиниба для TEC варьируются от 37 до 1000 нМ ( Byrd et al., 2016 ; Barf et al., 2017 ; Crawford et al., 2018 ; Angst et al., 2020 ; Liclican et al., 2020 ). Дополнительные примеры: ингибирование ITK спебрутинибом, по сообщениям, составляет <40 нМ или ≥ 1000 нМ ( Evans et al., 2013 ; Byrd et al., 2016 ; Barf et al., 2017 ; Crawford et al., 2018 ; Liclican et al., al., 2020 ) и для тирабрутиниба данные IC50, представленные для RLK / TXK, различаются более чем в 10 раз (Byrd et al., 2016 ; Кроуфорд и др., 2018 ; Liclican et al., 2020 ).
Более того, данные биохимических анализов часто не коррелируют с результатами клеточных тестов. Например, значения IC50 для акалабрутиниба из биохимических анализов показали ингибирование ТЕС при 37, 93, а также 126 нМ ( таблица 2 ). Анализ фосфорилирования ТЕС с использованием тромбоцитов человека показывает, что акалабрутиниб не ингибирует ТЕС и что полностью нефармакологическая концентрация> 1000 нМ подавляет даже менее 25% фосфорилирования ТЕС ( Byrd et al., 2016 ). Занубрутиниб подавляет ТЕС на основании значений IC50 из биохимических анализов (около 2 нМ), тогда как значение для ибрутиниба выше (3,2–78 нМ) ( Таблица 2), и хорошо известно, что ибрутиниб ингибирует эту киназу. Данные клеточного анализа фосфорилирования ТЕС предполагают, что занубрутиниб более селективен, чем ибрутиниб, с преимущественным ингибированием БТК по сравнению с ТЕС, хотя в этом сравнении использовались разные анализы ( Guo et al., 2019 ).
Аналогичное расхождение наблюдается и для занубрутиниба при оценке ингибирования ITK на лейкозных клетках Jurkat. Для блокирования фосфорилирования в субстрате ITK PLCG1 требуется 3477 нМ занубрутиниба ( Guo et al., 2019 ; Tam et al., 2019b ), тогда как в биохимических анализах сообщается о гораздо более низких значениях IC50, составляющих 30 и 56 нМ ( таблица 2 ).
Напротив, когда акалабрутиниб или спебрутиниб оцениваются in vitro относительно EGFR ( Barf et al., 2017 ) или EGFR / JAK3 киназ, соответственно ( Evans et al., 2013 ), результаты биохимических и клеточных данных коррелируют, демонстрируя, что ни одна из киназ не ингибирует EGFR и только спебрутиниб подавляют активность киназы JAK3. Помимо биохимических и клеточных анализов, мы недавно создали нокаутную мышь, которая несет мутацию цистеина 481 в серин в BTK, что позволяет проводить адекватный анализ вне мишени in vivo для всех необратимых ингибиторов ( Estupiñán et al., 2020 ).
Краткий вводный обзор побочных эффектов
В этом обзоре мы стремимся сопоставить профили ингибирования BTK с зарегистрированными НЯ. Однако есть несколько ограничений. В настоящее время клинические данные долгосрочных клинических испытаний или реальные данные доступны только для некоторых ингибиторов, а именно для ибрутиниба ( Mato et al., 2018 ; Munir et al., 2019 ), акалабрутиниба ( Yazdy et al. , 2019 ; Шерман и др 2020. ) и zanubrutinib ( Tam и др 2019b. , 2020a ), но последующий время изменяется среди исследований. Таким образом, доступный набор данных по НЯ ограничен для некоторых ингибиторов, таких как тирабрутиниб (Sekiguchi et al., 2020 ) или фенебрутиниб ( Cohen et al., 2020) из-за низкого набора пациентов, краткосрочных испытаний или того, что клинические данные еще не были опубликованы.
Помимо связывания группы тирозинкиназ с цистеином в каталитическом кармане, ибрутиниб также обратимо связывается со многими киназами, у которых отсутствует цистеин в их связывающих сайтах. Таким образом, он обратимо взаимодействует, например, с регуляторной киназой семейства SRC, С-концевой киназой SRC (CSK) и киназами семейства SRC FGR и HCK в низком наномолярном диапазоне, сравнимом с необратимым связыванием с BTK (IC50 0,5 нМ) ( Хонигберг и др., 2010 ).
Ибрутиниб сильно ингибирует BTK, вызывая снижение передачи сигналов BCR ( Honigberg et al., 2010 ), но он также воздействует на многие другие клеточные процессы через роли BTK за пределами BCR ( Nore et al., 2000 ). Прямое ингибирование других киназ влияет на нормальные процессы в Т-лимфоцитах (без участия BTK), а также на макрофагах и тромбоцитах (оба типа клеток экспрессируют BTK, а также другие киназы, взаимодействующие с BTKis) ( Feng et al., 2015 ; Byrd et al. ., 2016 ; Barf et al., 2017 ; Nicolson et al., 2018 ; Estupiñán et al., 2020 ).
Эффекты Off-BTK в B- или не-B-клетках имеют терапевтический потенциал, и они также могут объяснять наблюдаемые AE, поскольку они не могут быть объяснены только ингибированием BTK. Как будет более подробно описано ниже, связывание с BTK при B-клеточных злокачественных новообразованиях оказывает лечебный эффект, в то время как ингибирование этой киназы с помощью BTKi в макрофагах или нейтрофилах, как предполагается, ухудшает противогрибковый ответ ( Fiorcari et al., 2020 ) . Однако следует отметить, что при Х-сцепленной агаммаглобулинемии, определяемой нефункциональным BTK, не наблюдается аналогичной явной склонности к инвазивным грибковым инфекциям, а также не наблюдается учащения кровотечений, кожных проявлений, диареи или сердечно-сосудистых заболеваний ( Smith and Berglöf , 1993 ; Охс и Смит, 1996). Некоторые из ингибиторов связываются с TEC, который экспрессируется в клетках CLL на уровне, аналогичном BTK, что позволяет предположить, что сопутствующее связывание с обеими из этих киназ может способствовать противоопухолевому эффекту ( de Bruijn et al., 2017 ). С другой стороны, связывание как BTK, так и TEC в тромбоцитах связано с кровотечениями, неблагоприятным эффектом лечения BTKi ( Levade et al., 2014 ; Kamel et al., 2015 ; Nicolson et al., 2018 ).
Еще один момент, который следует учитывать при НЯ, относится к заболеванию, которое лечится, поскольку они могут различаться в зависимости от лимфоидной злокачественности и аутоиммунитета. Хорошо известно, что В-лимфоидные новообразования могут подавлять образование практически всех компонентов кроветворной системы, включая тромбоциты и гранулоциты. Это также означает, что когда происходит уменьшение опухолевой нагрузки, вызванное BTKi, это может иметь положительный эффект на продукцию как тромбоцитов, так и гранулоцитов. Это также может способствовать тому, что некоторые НЯ являются преходящими, поскольку изначально кровотечения и нейтропения могут возникать из-за комбинированного действия БТК, мешающего сигнальным путям, вместе с уже продолжающимся подавленным гематопоэзом, вызванным опухолевой нагрузкой. После лечения негативное влияние опухолевой нагрузки на кроветворение утихнет.
Лечение ибрутинибом увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая фибрилляцию предсердий и гипертонию
Хотя воспаление, связанное с раком, остается фактором риска развития ФП ( Chu et al., 2019 ), в популяции пациентов с ХЛЛ ФП не увеличивается. Однако сообщалось, что ФП является относительно частым побочным эффектом ибрутиниба ( Byrd et al., 2013 ; McMullen et al., 2014 ; Burger et al., 2015 ; Baptiste et al., 2019 ). Следовательно, у пролеченных пациентов риск развития ФП выше, чем у здоровых людей соответствующего возраста или пациентов с ХЛЛ, не получающих BTKi (Ganatra et al., 2018 ; Baptiste et al., 2019 ; Salem et al., 2019 ). Также наблюдались желудочковые аритмии, нарушения проводимости и гипертония ( Salem et al., 2019), а у мышей индуцируемость предсердной и желудочковой аритмии увеличивается после приема ибрутиниба ( Tuomi et al., 2018 ). Хотя это требует дальнейшего исследования, есть доказательства того, что риск развития сердечно-сосудистых НЯ со временем увеличивается ( Archibald et al., 2020 ), и в течение 7-летнего периода наблюдения за терапией ибрутинибом гипертония сохранялась ( Byrd et al., 2020a ).
У более чем 500 пациентов, получавших ибрутиниб по поводу злокачественных новообразований, с 2009 по 2016 год были изучены показатели артериальной гипертензии ( Dickerson et al., 2019 ). Более чем у 3/4 пациентов в среднем за 30 месяцев появилось новое или ухудшилось высокое кровяное давление. Гипертония была связана с увеличением количества серьезных сердечно-сосудистых событий, включая аритмию, инфаркт миокарда, инсульт, сердечную недостаточность и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний. Антигипертензивная терапия уменьшила сердечно-сосудистые осложнения.
Интересно, что существуют различия между популяции, не получавшей лечения, и популяции с рецидивом или рефрактерной (R / R) популяцией. Результаты реального анализа в Соединенных Штатах 616 пациентов, получавших ибрутиниб, со средним периодом наблюдения 17 месяцев, показывают фибрилляцию предсердий у 25% пациентов, получавших ибрутиниб первой линии, и у 12% пациентов с рецидивом. / невосприимчивое население ( Mato et al., 2018 ). Кроме того, результаты клинических испытаний, спонсируемых компанией, и реальные данные различаются, как упоминалось выше. На основании результатов клинических испытаний, обобщенных в таблице 3 , значительно меньшее количество случаев ФП было зарегистрировано у пациентов, получавших занубрутиниб (0–5% всех степеней ; <2% для ≥ степени 3 ) или акалабрутиниба (1–7% всех степеней).; <3% для ≥ степени 3 ), чем ибрутиниб (10–17% для всех степеней ; 1,6–9 % для ≥ степени 3 ). Таким образом, лечение занубрутинибом и акалабрутинибом приводит к уменьшению числа случаев ФП. Хотя результаты сравнительного исследования акалабрутиниба и ибрутиниба еще не доступны, рандомизированное исследование фазы III с 533 пациентами с R / R CLL продолжается по сравнению с монотерапией акалабрутинибом и ибрутинибом (NCT02477696).ТАБЛИЦА 3
Таблица 3. Фибрилляция предсердий, сыпь и диарея у пациентов, получавших ингибиторы БТК.
Более того, уже имеются результаты прямого многоцентрового исследования фазы III (исследование ASPEN), в котором сравнивали занубрутиниб и ибрутиниб у пациентов с WM. При приеме ибрутиниба как ФП, так и артериальная гипертензия наблюдались чаще, чем при приеме занубрутиниба, при среднем периоде наблюдения 19,4 месяца. Таким образом, частота случаев ФП среди пациентов, получавших ибрутиниб, была на ≥ 10% выше ( все уровни 15/98 по сравнению с 2/101). Случаев ФП ≥ 3 степени в группе занубрутиниба не было, в то время как в группе ибрутиниба наблюдалось 4/98 ( Tam et al., 2020a). Еще одно рандомизированное открытое исследование фазы III (ALPINE), в котором сравнивают занубрутиниб и ибрутиниб примерно у 600 пациентов с R / R CLL / SLL, продолжается, и будет проведено дальнейшее сравнение. Первому пациенту была введена доза в ноябре 2018 г. На основании прогнозов включения в исследование продолжительность исследования оценивается в 51 месяц ( Hillmen et al., 2020 ).
Сердечно-сосудистые мишени BTKis
Было высказано предположение, что AF может частично опосредоваться снижением передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) -AKT в кардиомиоцитах из-за ингибирования BTK и TEC ( McMullen et al., 2014 ). Хотя нам неизвестны какие-либо убедительные доказательства экспрессии BTK в сердце, TEC был обнаружен в кардиомиоцитах новорожденных крыс ( Bony et al., 2001 ) и в сердечных миоцитах взрослых мышей, где он участвует в ишемии миокарда ( Zhang et al. , 2010 ). Также было показано, что блокирование ERBB2 / HER2, другой киназы с потенциалом необратимого связывания ибрутиниба ( Таблица 2), приводит к дисфункции кардиомиоцитов и снижению сократительной способности сердца. Такой НЯ наблюдался у пациентов с раком груди, лечившихся специфическими ингибиторами HER2, не связанными с BTKi ( Albini et al., 2011 ). Также было показано, что условная мутация ERBB2 / HER2 в кардиомиоцитах желудочков приводит к нарушению сердечной проводимости ( Özcelik et al., 2002 ), и эта киназа необходима для электрической активности предсердий во время развития ( Tenin et al., 2014 ).
Более того, другой член семейства EGFR, ERBB4 / HER4, также экспрессируется в сердце. С этой целью гетеродимеризация HER4 — HER2 с последующей передачей сигналов ниже по течению, включая путь PI3K-AKT, важна для нормальной физиологии сердца ( Milano et al., 2014 ). В то время как BMX, который является необратимой BTKi-связывающей киназой, как было показано, играет роль в сердечно-сосудистой системе ( Holopainen et al., 2012 ), мы не поддерживаем его участие в ФП из-за его паттерна взаимодействия BTKi, который не связан с к частоте ФП ( таблица 3 ).
Таким образом, существует несколько возможных объяснений того факта, что взаимодействие ибрутиниба с белками-мишенями, кроме БТК, может вызывать сердечную дисфункцию, включая ФП. Мы поддерживаем идею целевого механизма вне БТК, как это предлагается ( Berglöf et al., 2015 ). Основываясь на результатах, представленных в таблице 2 , мы замечаем, что ибрутиниб подавляет все остальные киназы, участвующие в возникновении побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, а именно HER2, HER4 и TEC, тогда как акалабрутиниб подавляет HER4 и лишь незначительно TEC, но не HER2. Напротив, занубрутиниб, по-видимому, ингибирует TEC и HER4, но не HER2, тогда как тирабрутиниб ингибирует TEC, но не HER2 или HER4.
Потенциальные попадания по BTKi не в цель, вызывающие AF
Для ибрутиниба связывание с HER2 ранее рассматривалось как кандидат на сердечно-сосудистые НЯ ( Salem et al., 2019 ). Кроме того, ибрутиниб, занубрутиниб и тирабрутиниб все ингибируют ТЕС, тогда как акалабрутиниб — нет. Это говорит о том, что связывание и ингибирование TEC не имеет значения, поскольку, по-видимому, нет серьезных различий между занубрутинибом и акалабрутинибом в отношении сердечно-сосудистой токсичности ( Таблица 3). Одновременное связывание с HER2 и HER4 является уникальным для ибрутиниба и может объяснить решающее различие, поскольку занубрутиниб и акалабрутиниб различаются в этом отношении, причем оба они лишь в редких случаях связаны с ФП. Основываясь на этой информации, невозможно различить, является ли нацеливание на HER2 критическим или, наоборот, требуется одновременное нацеливание на HER2 и HER4. Мы также не можем исключить возможность того, что другие мишени, кроме киназ, вызывают ФП. Однако текущие данные свидетельствуют о том, что тирозинкиназы, необратимо связывающиеся с BTKis и экспрессирующиеся в сердце, являются сильными кандидатами, и этого механизма может быть достаточно для объяснения этого НЯ.
Повышенный риск кровотечений при лечении BTKi
Кровотечение — еще одно хорошо известное НЯ, связанное с ибрутинибом. В комплексном анализе 15 клинических испытаний ибрутиниба по поводу лимфоидных злокачественных новообразований, включая 4 рандомизированных контролируемых испытания, было показано, что кровотечение любой степени тяжести имеет общую частоту 40% ( Brown et al., 2019 ). Примерно у 4% пролеченных пациентов развивается сильное кровотечение, но только в 1% всех пролеченных случаев оно приводит к прекращению приема ибрутиниба ( Brown et al., 2019 ).
Повышенный риск кровотечения связан с лечением ибрутинибом при наличии или отсутствии тромбоцитопении ( Byrd et al., 2013 ; de Weerdt et al., 2017 ; Shatzel et al., 2017 ; Brown, 2018 ; Gribben et al., 2018 ; Stephens and Byrd, 2019 ) и когда ибрутиниб сочетается с антиагрегантами или антикоагулянтами ( Mock et al., 2018 ). Они обычно используются в качестве терапии для снижения риска тромбоэмболии у пациентов с ФП ( Brown et al., 2019 ), которая, как уже упоминалось, чрезмерно распространена среди пациентов, принимающих ибрутиниб.
Самый высокий риск кровотечения возникает в первые месяцы лечения, что позволяет предположить, что и заболевание, и факторы, связанные с лечением, влияют на тяжесть этого НЯ ( Ysebaert et al., 2014 ; Lipsky et al., 2015 ; Brown et al., 2019 ; Дмитриева и др., 2020 ). Кроме того, пациенты со злокачественными опухолями В-клеток имеют внутренний риск кровотечения ( Gifkins et al., 2015 ).
Кровотечения низкой степени тяжести обычно не связаны с тромбоцитопенией, что позволяет предположить нарушение функции тромбоцитов как причину НЯ, как указано в обзоре ( Berglöf et al., 2015 ). Однако Дмитриева и соавт. (2020) исследовали функцию тромбоцитов у 50 пациентов с ХЛЛ и 16 пациентов с МКЛ, и их результаты показывают, что ибрутиниб-зависимое кровотечение у пациентов с ХЛЛ требует наличия трех механизмов. Наиболее важным было снижение количества тромбоцитов до лечения ибрутинибом.
И тирозинкиназа Брутона, и ТЕС участвуют в индуцированной коллагеном активации тромбоцитов, а связывание ибрутиниба с обеими киназами связано с нарушением коагуляции ( Quek et al., 1998 ; Oda et al., 2000 ; Levade et al., 2014 ). Кроме того, тромбоциты от пролеченных пациентов, у которых наблюдались кровотечения, демонстрируют низкий ответ агрегации на коллаген и незатронутый ответ агрегации на АДФ, тромбин или тромбоксан А2 ( Levade et al., 2014 ; Kamel et al., 2015 ). Также наблюдалось снижение адгезии тромбоцитов к поверхностям, покрытым фактором фон Виллебранда ( Levade et al., 2014). Интересно, что как дефект коллагенового ответа, так и снижение адгезии были обращены вспять после прекращения лечения ( Levade et al., 2014 ; Kamel et al., 2015 ).
Кровотечения, вызванные ибрутинибом, не могут быть связаны только с ингибированием как BTK, так и TEC, поскольку этот AE также был обнаружен после лечения более селективными BTK, такими как акалабрутиниб и занубрутиниб ( Byrd et al., 2020b ; Ghia et al., 2020 ; Owen et al., 2020 ; Sharman et al., 2020 ; Song et al., 2020 ; Sun et al., 2020 ; Tam et al., 2020a ; Trotman et al., 2020 ; Xu et al., 2020 ). Эксперименты in vitro на тромбоцитах человека показали, что акалабрутиниб не ингибирует TEC ( Byrd et al., 2016 ; Nicolson et al., 2018), что свидетельствует о сокращении числа случаев кровотечений. Однако кровотечение все еще наблюдается при применении акалабрутиниба с различной частотой, любой степени тяжести — 26–58% и крупных кровотечений 1–5% ( Byrd et al., 2020b ; Ghia et al., 2020 ; Owen et al., 2020 ; Sharman et al. др., 2020 ; Сан и др., 2020 ). То же самое относится и к занубрутинибу ( Guo et al., 2019 ), где у пролеченных пациентов наблюдались 4,4–66% кровотечений любой степени и 0,3–2,2% крупных кровотечений ( Song et al., 2020 ; Tam et al. , 2020a ; Trotman et al., 2020 ; Xu et al., 2020). Кроме того, как уже упоминалось, данные клеточного анализа фосфорилирования ТЕС предполагают, что занубрутиниб менее склонен к влиянию на ТЕС по сравнению с ибрутинибом ( Guo et al., 2019 ).
В сравнительном исследовании, в котором оценивалось влияние ибрутиниба и занубрутиниба на функцию тромбоцитов, было обнаружено, что ибрутиниб участвует не только в подавлении коллагенового ответа и активации тромбоцитов, но также, в отличие от занубрутиниба, в снижении экспрессии GPIbα. , GPIX и интегрин αIIbβ3. Образование тромбов ex vivo на коллагене I типа во время артериального кровотока было снижено у пациентов с ХЛЛ, получавших ибрутиниб, по сравнению с занубрутинибом ( Dobie et al., 2019 ). С этой целью ибрутиниб даже рассматривался как потенциально новое средство лечения атеротромбоза ( Busygina et al., 2019). Таким образом, в заключение, хотя BTKis может вызывать кровотечения, это очень редко приводит к прекращению лечения, а лежащий в основе механизм не совсем понятен. Комбинация опухолевой нагрузки, подавляющей образование тромбоцитов, и нарушенной внутриклеточной передачи сигналов, вызванной BTKis, может быть причиной этого часто преходящего НЯ.
Механизмы, лежащие в основе сыпи
Дерматологическая токсичность — одно из наиболее распространенных побочных эффектов ибрутиниба, в основном от легкой до умеренной степени тяжести. Их частота наиболее высока в течение первого года лечения ( Sibaud et al., 2020 ). Это также означает, что в клинических испытаниях с длительным периодом наблюдения дерматологические побочные эффекты редки. Однако в тяжелых случаях они относятся к числу нежелательных явлений, которые приводят к прекращению приема ибрутиниба ( Sharman et al., 2017 ; Mato et al., 2018 ; Yazdy et al., 2019). В ретроспективном анализе реальных пациентов с ХЛЛ, принимавших акалабрутиниб, с непереносимостью ибрутиниба было показано, что сыпь привела к отмене ибрутиниба у 10 (22%) из 46 пациентов. Во время лечения акалабрутинибом при среднем сроке наблюдения 5 месяцев сыпь возникла у 5 (7%) пациентов ( Yazdy et al., 2019 ).
В клиническом исследовании NCT02029443 24% из 33 пациентов с непереносимостью ибрутиниба, впоследствии получавших акалабрутиниб, сообщили о сыпи как одном из НЯ, ведущих к непереносимости ибрутиниба. Шесть процентов пациентов с непереносимостью ибрутиниба имели сыпь ≥ 3 степени . Из зарегистрированных 8 явлений сыпи 5 не повторились, одно возвратилось, но с более низкой степенью, тогда как только 2 повторились с той же степенью после лечения акалабрутинибом ( Awan et al. , 2019 ).
Хотя общая частота токсичности снижается, и акалабрутиниб, и занубрутиниб связаны с рядом дерматологических побочных эффектов, не отличающихся от тех, которые описаны для ибрутиниба. К ним относятся синяки и экхимозы, панникулит, инфекции вируса герпеса человека, целлюлит и кожная сыпь. Как обобщено в недавнем обзоре дерматологических побочных эффектов, сыпь возникает у 13–27% (0–3% степень 3) пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с 15–18% и 13–18% у пациентов, получающих акалабрутиниб или занубрутиниб. соответственно ( Sibaud et al., 2020 ). Как показано в Таблице 3 , 11–33% (0% ≥ степени 3 ) занубрутиниба, 6–33% (0– <2% ≥ степени 3 ) акалабрутиниба и 11–44% (0–6% ≥ степени 3)) у пациентов, получавших тирабрутиниб, появляется сыпь. Обычно считается, что сыпь связана с токсичностью, связанной с EGFR, у пациентов, получающих BTKis ( Lucchini et al., 2014 ; Kozuki, 2016 ). Это предположение основано на том факте, что дерматологические побочные эффекты относительно распространены среди пациентов, принимающих ингибиторы EGFR ( Kiyohara et al., 2013 ; Lucchini et al., 2014 ; Kozuki, 2016 ; Zhang et al., 2016 ; Hsu et al. , 2018 ).
С этой целью сообщалось, что кожные высыпания от ибрутиниба напоминают дерматологические НЯ, вызванные ингибитором EGFR ( Singer et al., 2019 ). Потенциальный интерес также представляет тот факт, что ибрутиниб увеличивает экспрессию EGFR в дермальных фибробластах в системе HDF3CGF ( Haselmayer et al., 2019 ; Angst et al., 2020 ). Ингибиторы киназы EGFR эрлотиниб и гефитиниб также вызывают это НЯ. Более того, повышенные уровни EGFR в системах BioMAP HDF3CGF, по-видимому, являются общими для всех ингибиторов киназы EGFR и коррелируют с кожной сыпью ( Liu et al., 2013 ).
Важно отметить, что при сравнении данных пациентов, получавших ибрутиниб, акалабрутиниб, занубрутиниб и тирабрутиниб, корреляция ингибирования EGFR с сыпью не очевидна. Акалабрутиниб практически не ингибирует EGFR, и было показано, что сродство к EGFR как минимум в 10 раз ниже по сравнению с ибрутинибом, таблица 2 ( Byrd et al., 2016 ; Liclican et al., 2020 ). Тирабрутиниб демонстрирует 440-кратную селективность в отношении BTK по сравнению с EGFR ( Liclican et al., 2020 ). В клеточных анализах занубрутиниб проявляет более низкую нецелевую активность в отношении EGFR и в 6 раз меньшее предпочтение EGFR по сравнению с ибрутинибом ( Guo et al., 2019 ; Tam et al., 2019b ).
Интересно, что было высказано предположение, что некоторые из этих форм сыпи, особенно возникающие в течение первых 4 недель терапии, могут соответствовать преходящему гиперлимфоцитозу, связанному с ибрутинибом и вызванному начальным выходом клеток ХЛЛ из лимфатических узлов и селезенки ( Иберри и др., 2018 ). Если это так, это может объяснить тот факт, что пациенты с опухолями, получавшие акалабрутиниб, занубрутиниб и тирабрутиниб, также страдают от сыпи, в то время как, наоборот, участие ингибирования EGFR не является решающим. В заключение, основываясь на всех этих наблюдениях кожной токсичности, и особенно на том факте, что некоторые BTK по существу не связываются с EGFR при фармакологических концентрациях, следует учитывать другие нецелевые.
Механизмы, лежащие в основе диареи
Другой побочный эффект, связанный с использованием BTK, — диарея, которая также часто связана с ингибированием EGFR. Основываясь на обобщенных данных клинических испытаний ( таблица 3 ), мы обнаруживаем, что у пациентов, получавших ибрутиниб, диарея встречается у 3–65% (0–10% ≥ степени 3 ) ( Treon et al., 2018 ; Munir et al. ., 2019 ; Waller et al., 2019 ). Частота диареи аналогична во время лечения акалабрутинибом, у 17–58% пациентов развивается это НЯ, но степень тяжести, по-видимому, ниже: у 0,6-5% пациентов диарея ≥ 3 степени ( Awan et al., 2019 ; Byrd и др., 2020b ; Гиа и др., 2020 ;Шарман и др., 2020 ). В клинических испытаниях, в которых использовался тирабрутиниб, о диарее сообщалось у 7–44% (0–7% ≥ степени 3 ) ( Walter et al., 2017 ; Rule et al., 2020 ; Sekiguchi et al., 2020 ).
Как уже упоминалось, результаты клинических испытаний ХЛЛ, прямые сравнения BTK, например, ибрутиниба и акалабрутиниба, недоступны на момент написания этого обзора. Однако результаты рандомизированного исследования фазы 3 с симптоматической ВМ показывают, что лечение занубрутинибом связано с тенденцией к снижению токсичности, включая диарею ( Tam et al., 2020a ). Среди пациентов, получавших занубрутиниб в исследовании NCT03053440, диарея наблюдалась у 21% пациентов в группе занубрутиниба и у 32% пациентов в группе ибрутиниба ( Tam et al., 2020a). Однако с поправкой на экспозицию частота диареи среди пациентов с занубрутинибом в этом исследовании была только вдвое меньше, чем среди пациентов с ибрутинибом (1,3 и 2,6 случая на 100 человеко-месяцев соответственно). Кроме того, функциональная шкала диареи для пациентов с ибрутинибом была хуже, чем у пациентов с занубрутинибом, что соответствовало частоте диареи, зарегистрированной для каждой группы лечения. Это было связано с менее сильным ингибированием EGFR занубрутинибом ( Tam et al., 2020a ). Однако, если это будет этиология, наша интерпретация заключается в том, что нельзя ожидать высокой частоты диареи у пациентов, принимающих акалабрутиниб или тирабрутиниб, поскольку эти ингибиторы практически не подавляют EGFR ( Byrd et al., 2016 ; Liclican et al. , 2020 ).
Киназа BRK / PTK6 негативно регулирует рост и способствует дифференцировке энтероцитов в тонком кишечнике, возможно, регулируя β-catenin посредством AKT ( Haegebarth et al., 2006 ). BRK обычно экспрессируется в клетках кишечника и, как полагают, играет роль в барьерной функции эпителия. Подавление BRK связано с увеличением апоптоза пролиферирующих клеток ( Basile et al., 2019 ). Сообщалось об ингибировании BRK для ибрутиниба (IC50: 3,3 нМ) ( Honigberg et al., 2010 ) и занубрутиниба (IC50: 33 нМ) ( Guo et al., 2019 ), однако о случаях стоматита / мукозита не сообщалось. у пациентов, принимающих акалабрутиниб или занубрутиниб ( Sibaud et al., 2020). Хотя всегда сложно оценить ингибирующий эффект на киназы, не несущие цистеин в каталитической щели, занубрутиниб связывается с BRK с более высоким IC50, чем ибрутиниб ( Guo et al., 2019 ). В совокупности, основываясь на всех этих наблюдениях, мы не поддерживаем нецелевой эффект EGFR как единственный механизм, лежащий в основе частого возникновения диареи у пациентов, получавших BTKis.
Механизмы, лежащие в основе увеличения частоты инфекций
У пациентов, принимающих ибрутиниб, повышается частота инфекционных осложнений. Как сообщает Tillman et al. (2018) в систематическом обзоре инфекционных событий, обобщающем данные анализа всех проспективных исследований ибрутиниба, применяемого при гематологических злокачественных новообразованиях, охватывающих 48 групп испытаний, инфекции любой степени встречались у 56% пациентов, принимавших монотерапевтический ибрутиниб, и у 52% пациентов. по комбинированной терапии. Инфекционные НЯ 3-4 степени встречались у 26% пациентов в исследованиях с одним агентом и у 20% пациентов, получавших комбинированную терапию. Частота инфекционных НЯ 5 степени составила 2% в обеих когортах ( Tillman et al., 2018 ).
В другой публикации, анализирующей данные 378 пациентов с лимфоидным раком, получавших ибрутиниб в течение 5-летнего периода, серьезные инфекции были зарегистрированы у 11%, в основном в течение первого года лечения ибрутинибом ( Varughese et al., 2018 ). Интересен тот факт, что существует повышенный риск оппортунистических инфекций (ОИ), особенно инвазивных грибковых инфекций (ИФИ), при которых наиболее часто выявляются виды Aspergillus ( Ahn et al., 2016 ; Messina et al., 2017 ; Ghez et al. ., 2018 ; Rogers et al., 2019a ).
В вышеупомянутом ретроспективном когортном исследовании 378 пациентов из Memorial Sloan Kettering, IFI сообщалось у 4,2% пациентов ( Varughese et al., 2018). В одном ретроспективном когортном исследовании в Университете штата Огайо, в котором участвовали все пациенты, получавшие ибрутиниб для лечения гематологического злокачественного новообразования в период с 2010 по 2016 год, среди 566 пациентов было зарегистрировано 23 случая ОИ. Большинство ОИ были ИФИ, наблюдались у 17 пациентов, а инвазивный аспергиллез был наиболее частым. МФИ возникали в среднем через 4 месяца после начала приема ибрутиниба. У пациентов, получавших ибрутиниб в качестве первой линии терапии, ОИ не увеличивались, но были связаны с большим количеством предыдущих курсов лечения, что позволяет предположить, что кумулятивные иммуносупрессивные эффекты предшествующих терапий могут способствовать риску ( Rogers et al., 2019a). Интересен также тот факт, что не все В-клеточные злокачественные новообразования проявляют одинаковую восприимчивость. При ХЛЛ риск значительный, тогда как при ВМ частота ИФИ, по-видимому, очень низкая ( Cheng et al., 2019 ), что позволяет предположить, что другие параметры, помимо самого препарата, влияют, например, иммунная дисрегуляция из-за лежащего в основе злокачественного новообразования. Следует отметить, что в небольшом исследовании первичной лимфомы центральной нервной системы у 39% пациентов, получавших ибрутиниб плюс кортикостероиды, развился аспергиллез ( Rogers et al., 2019a ).
Механизм, лежащий в основе восприимчивости к ИФИ, кажется сложным, но, скорее всего, вовлечен прямой эффект ибрутиниба на иммунную систему, опосредованный как включением, так и нецелевым ингибированием киназы. Функции как макрофагов, так и нейтрофилов очень важны для противогрибкового иммунного ответа, и эти типы клеток одновременно экспрессируют BTK и TEC. Нейтропения — частый побочный эффект у пациентов, принимающих ибрутиниб ( Byrd et al., 2020a) и, как уже упоминалось, это может быть вторичным по отношению к опухолевой нагрузке в сочетании с подавленной внутриклеточной передачей сигналов. Сообщалось о ключевой роли BTK в ответах макрофагов при экспериментальном аспергиллезе легких. Активация BTK ведет к передаче сигналов кальциневрин-NFAT, которая считается критической для организации рекрутирования нейтрофилов во время легочного аспергиллеза ( Herbst et al., 2015 ).
В другом исследовании было показано , что A. fumigatus индуцирует фосфорилирование BTK в макрофагах человека, в то время как истощение BTK ухудшает ответы NFAT и NF-κB. Предполагается, что TLR9-зависимый путь, управляемый эндосомами, увеличивает восприимчивость пациентов, принимающих ибрутиниб, к IFI ( Bercusson et al., 2018 ). Недавний отчет ( Fiorcari et al., 2020 ) показывает, что ингибирование BTK, опосредованное ибрутинибом или акалабрутинибом, отрицательно влияет на CLL-ассоциированные макрофаги во время инфекции A. fumigatus . Также сообщалось, что ибрутиниб и акалабрутиниб нарушают поляризацию M1 в макрофагах, фенотип, связанный с эффективным антимикробным иммунным ответом ( Colado et al., 2020). Кроме того, было показано, что лечение ибрутинибом снижает фагоцитарную способность и увеличивает иммуносупрессивный профиль медсестринских клеток, усиливая экспрессию маркеров M2 ( Fiorcari et al., 2016 ).
Клиническим признаком врожденных мутаций BTK, вызывающих XLA, являются рецидивирующие бактериальные инфекции, но есть также несколько сообщений о OI, таких как Pneumocystis jirovecii ( Jongco et al., 2014 ). В XLA присутствует чувствительная к ибрутинибу киназа TEC, которая может функционально замещать BTK в не-B-клетках. Следовательно, возможно, что комбинированное ингибирование BTK и TEC может вызвать повышенную восприимчивость к IFI.
Другой предполагаемый механизм наблюдаемого увеличения ИФИ — это вероятность того, что риск вторичен по отношению к тромбоцитарной недостаточности. Таким образом, среди BTK известно, что ибрутиниб отрицательно влияет на тромбоциты. Следовательно, сообщалось, что тромбоциты человека ослабляют виды Aspergillus ( Perkhofer et al., 2008 ), и данные, представленные в недавней публикации из той же лаборатории, содержат данные, предполагающие, что тромбоциты могут вызывать коагулопатию и активировать нейтрофилы во время аспергиллеза ( Fréalle et al. , 2018 ).
Наконец, можно утверждать, что нарушение киназы ITK, которая также несет цистеин в своем каталитическом сайте, может способствовать увеличению частоты инфицирования, поскольку эта киназа нарушается некоторыми BTK (Dubovsky et al., 2013 ; Estupiñán et al. др., 2020 ). ITK экспрессируется в Т-клетках и является важным регулятором развития и функции Т-клеток, в том числе для иммунных ответов на паразитарные и вирусные инфекции. Таким образом, люди с врожденным дефицитом ITK имеют предрасположенность к тяжелым вирусным и условно-патогенным инфекциям, включая виды Candida, P. jirovecii , вирус Эпштейна-Барра и вирус ветряной оспы ( Ghosh et al., 2014).). Таким образом, ингибирование ITK с помощью ибрутиниба может способствовать ОИ, и предстоящие испытания, сравнивающие степень, в которой лекарственные препараты, связываются или не связываются с ITK, предоставят информацию по этой теме.
Заключительные замечания
Количество лекарств, ингибирующих БТК, неуклонно растет, и благодаря своим специфическим свойствам они демонстрируют клинические различия, например, в отношении НЯ. В случае лечения лейкемии и лимфомы новые BTK также позволят ввести другие способы связывания для преодоления мутаций устойчивости, поскольку они будут варьироваться, например, между обратимо и необратимо связывающимися соединениями. Здесь мы предоставляем обновленную информацию о доступных в настоящее время BTK, обсуждаем некоторые из их уникальных свойств и представляем текущие испытания в табличном формате для удобного для читателя обзора. Текущие 22 BTK изучаются в сотнях клинических испытаний, в том числе большое количество в фазе III.
Мы также рассматриваем происхождение НЯ. Отсутствие ингибирования EGFR, о котором сообщалось для акалабрутиниба в различных анализах, трудно согласовать с преобладающим мнением о том, что сыпь является вторичной по отношению к ингибированию EGFR с помощью BTKis. Аналогичным образом, мы находим отсутствие убедительных доказательств того, что связывание с нецелевым EGFR является основным механизмом диареи, учитывая основные различия в сродстве к этому рецептору среди различных BTK. Вместо этого это предполагает, что механизмы, отличные от связывания с киназами, несущими цистеин в активном центре, способствуют наблюдаемым побочным эффектам. Что касается увеличения частоты инвазивных грибковых инфекций во время лечения BTKi, причина еще не определена окончательно. Однако мы выступаем за пагубное воздействие на фагоциты, вероятно, вызвано нейтропенией, вызванной опухолевой нагрузкой, а также прямым воздействием BTK на компоненты внутриклеточной передачи сигналов. Подобный двойной эффект на тромбоциты также может объяснять повышенную частоту кровотечений, в основном наблюдаемую на ранней стадии терапии BTKi. Напротив, мы обнаружили, что члены семейства EGFR ERBB2 / HER2-ERBB4 / HER4 являются сильными кандидатами на участие в сердечно-сосудистых НЯ, таких как ФП. Они экспрессируются в сердце, оба несут цистеин в своем каталитическом сайте, что позволяет связывать ибрутиниб в обоих случаях. мы обнаружили, что члены семейства EGFR ERBB2 / HER2-ERBB4 / HER4 являются сильными кандидатами на участие в сердечно-сосудистых НЯ, таких как ФП. Они экспрессируются в сердце, оба несут цистеин в своем каталитическом сайте, что позволяет связывать ибрутиниб в обоих случаях. мы обнаружили, что члены семейства EGFR ERBB2 / HER2-ERBB4 / HER4 являются сильными кандидатами на участие в сердечно-сосудистых НЯ, таких как ФП. Они экспрессируются в сердце, оба несут цистеин в своем каталитическом сайте, что позволяет связывать ибрутиниб в обоих случаях.На Рисунке 1 представлена сводная информация о лечении и побочных эффектах одобренных FDA BTK, а именно ибрутиниба, акалабрутиниба и занубрутиниба. Хотя мы многому научились за последние годы, исследования этих ингибиторов проводились на пациентах со злокачественными новообразованиями В-клеток, что означает, что невозможно отделить побочные эффекты, вызванные только ингибированием киназ, от косвенных эффектов, вызванных специфический вклад опухоли и ее окружения.ФИГУРА 1
Рисунок 1. Эффекты одобренных FDA ингибиторов BTK на тирозинкиназы с консервативным цистеином. Ингибирование киназ изображено с помощью 
и
corresponding to strong and weak inhibition, respectively. ** Major bleedings are more frequent upon ibrutinib treatment versus more selective BTKi. *The association between the kinase inhibition and the side effect is not entirely obvious, since the observed adverse event occurs even if the kinase is not inhibited. EGFR is expressed in the epithelial cells in the gut and skin, but we do not favour a direct association between EGFR-inhibition and diarrhoea/rash. The same is the case for TEC, which is expressed in cardiomyocytes and thrombocytes and not inhibited by acalabrutinib, while the corresponding side effects still occur. HER2 and HER4 are in dashed box, since we favour the association of the simultaneous inhibition of these two kinases with atrial fibrillation. (n.i.) no inhibition. Cardiomyocyte and epithelial cells were created with BioRender.com .
Вклад авторов
HYE и AB собрали, проанализировали и написали рукопись. RZ оценивал анализы активности ферментов в присутствии ингибиторов, участвовал в обсуждениях и интерпретации данных и редактировал рукопись. CIES воспринял и концептуализировал идею и участвовал в интерпретации данных и написании рукописи. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.
Финансирование
Шведское онкологическое общество, Совет графства Стокгольм (проект ALF) и Шведский совет медицинских исследований.
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Благодарности
CIES выражает признательность Шведскому онкологическому обществу и Совету графства Стокгольм (проект ALF); CIES и RZ выражают признательность Шведскому совету медицинских исследований; HYE благодарит COLCIENCIAS — Minciencias Colombia, стипендиальную программу 756 (2016).
