Использование антиретровирусных препаратов при РС

Ряд клинических случаев недавно показал, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с РС, получавших ВААРТ, клиническое течение РС было менее тяжелым, даже при отсутствии лечения РС. Эти данные могут означать, что если существует обратная корреляция между ВИЧ и РС, это может быть связано с влиянием ВААРТ на РС, а не с эффектами самой ВИЧ-инфекции. Таким образом, за последние несколько лет появилось несколько исследований, изучающих возможный вклад ВААРТ в течение рассеянного склероза у ВИЧ-положительных лиц, а также возможный вклад ВААРТ в снижение общего риска развития рассеянного склероза среди ВИЧ-инфицированных

Насколько нам известно, всего 6 клинических случаев пациентов (5 ВИЧ-положительных и 1 ВИЧ-отрицательный) (таблица  1 ), у которых наблюдалась неопределенная ремиссия или исчезновение симптомов РС после индукции ВААРТ в течение длительного периода наблюдения. , описаны в литературе. Чтобы оценить гипотезу о том, что ВААРТ может ограничивать развитие рассеянного склероза, Gold et al. исследовали ОР РС в своей когорте ВИЧ-положительных пациентов по сравнению со здоровым контролем через 1 и 5 лет после первичной госпитализации пациента после постановки диагноза ВИЧ. Этот анализ выявил зависящее от времени снижение отмеченного ОР РС у ВИЧ-положительных пациентов по сравнению со здоровым контролем с 0,38 (95% ДИ от 0,15 до 0,79) в целом до 0,25 (95% ДИ от 0,07 до 0,65, p  <0,005) после 1 год и 0,15 (95% ДИ <0,01–0,83, p  = 0,04) через 5 лет. Основываясь на этих выводах о прогрессирующем снижении риска РС с течением времени, авторы предположили, что, поскольку большинство пациентов начали получать ВААРТ после постановки диагноза ВИЧ и первого включения в исследование, влияние ВААРТ могло быть основным определяющим фактором отмеченного снижения ОР для РС с течением времени. Эти данные, в соответствии с вышеупомянутыми сообщениями о пациентах с улучшенными исходами РС после индукции ВААРТ, подтверждают мнение о том, что ВААРТ может иметь возможный защитный эффект при РС.

Отчет о болезни: Мы представляем 36-летнего мужчину с диагнозом CD-РС в течение двенадцати лет. Его лечили интерфероном-бета-1b в течение десяти лет, после чего он добровольно прекратил терапию, заявив о клинической стабильности. Через год ему был поставлен диагноз «ВИЧ», и он начал и продолжал только эфавиренц / эмрицитабин / тенофовир-дизопроксил фумарат (ATRIPLA®), у него не было рецидивов до сегодняшнего дня. 

Таблица 1 Клинические характеристики зарегистрированных пациентов с РС (с ВИЧ-инфекцией или без нее), получавших антиретровирусные препараты

Источник: Вирус иммунодефицита человека и рассеянный склероз: обзор литературы.

Был предложен ряд основных патофизиологических механизмов возможного воздействия антиретровирусных препаратов на РС. Во-первых, антиретровирусные схемы действуют не только против ВИЧ, но и против эндогенных ретровирусов [ 31 , 34 ]. Экспрессия человеческих эндогенных ретровирусов (HERV) была предложена в качестве возможного предрасполагающего фактора для развития РС [ 35 ]. Следовательно, ингибирование HERV с помощью HAART, т. Е. Ингибирования эндогенной обратной транскриптазы [ 31], может объяснять защитный эффект антиретровирусных препаратов при РС. Во-вторых, химическое сходство между фумаровой кислотой, которая содержится в некоторых комбинированных схемах антиретровирусной терапии (например, тенофовир дизопроксил фумарат, который в сочетании с эфавиренцем и эмрицитабином был отмечен при лечении пациента с РС с ВИЧ [ 44 ]), и одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами. диметилфумарат был предложен для объяснения отмеченной стабилизации рассеянного склероза у пролеченных пациентов [ 7]. Тем не менее, остается спорным вопрос о том, достаточно ли количества фумаровой кислоты в дизопроксил фумарате тенофовира или биохимического сходства между фумаровой кислотой и диметилфумаратом, чтобы вызвать терапевтический эффект при РС. В-третьих, учитывая установленную эпидемиологическую связь между РС и вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), было выдвинуто предположение о полезном эффекте аналогов нуклеозидов, опосредованном ингибированием репликации ДНК ВЭБ у пациентов с РС [ 13 ]. Например, было показано, что зидовудин, компонент комбивира для лечения ВИЧ, эффективно ингибирует ВЭБ [ 29], но никогда не тестировался в рандомизированных клинических испытаниях на РС. Drosu et al. недавно представили случай ВИЧ-отрицательной пациентки с ремиттирующим РС, у которой РС клинически и рентгенологически уменьшился после начала ВААРТ с комбивиром [ 13 ]. В-четвертых, влияние антиретровирусной терапии на регуляторные Т-клетки (Treg) обсуждалось как альтернативное объяснение отмеченной клинической стабильности РС при антиретровирусной терапии [ 41 , 44 ]. Несколько исследований показали, что подавление Treg способствует повреждению центральной нервной системы при РС, которое затем опосредуется аутореактивными CD4 + Т-лимфоцитами, клетками Th17 и Th1 [ 44]. Антиретровирусная терапия может влиять на уровни популяций клеток Treg, CD4 +, Th17 и Th1, подавляя тем самым аутоиммунный диатез, вызванный ВИЧ [ 41 ].

Среди опубликованных случаев положительного воздействия антиретровирусной терапии на активность РС (таблица 1 ) сообщалось об использовании следующих схем: а) тенофовир, эмтрицитабин и этравирин [ 32 ], б) тенофовир-дисорфоксил фумарат, эмтрицитабин и эфавиренц [ 44 ], в) тенофовир, эмтрицитабин и нелфинавир [ 7 ], г) зидовудин и ламивудин [ 13 ], д) комбинированное лечение, включая невирапин, ставудин, диданозин и ламивудин [ 31 ], и е) эфавиренц, зидовудин и ламивудин [ 14]. На сегодняшний день не существует экспериментальных данных о различном влиянии антиретровирусных препаратов на РС. Тем не менее, недавно опубликованное исследование, в котором изучали влияние эфавиренца (ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы) in vitro на клеточную экспрессию гена оболочки эндогенного ретровируса человека, связанного с РС (MSRV / HERV-Wenv), у здоровых людей. продемонстрировали, что эфавиренц снижает экспрессию MSRV / HERV-Wenv на линиях лимфобластоидных клеток [ 34 ]. Поскольку было показано, что экспрессия MSRV / HERV-Wenv выше у пациентов с РС по сравнению со здоровым контролем [ 34 , 35], сниженная экспрессия MSRV / HERV-W in vitro указывает на потенциальный механизм действия антиретровирусных препаратов при РС. Помимо эфавиренца, Morandi et al. дополнительно обработанные клетки in vitro ламивудином, тенофовиром, даранувиром и ралтегравиром; тем не менее, ни один из этих препаратов не привел к снижению экспрессии MSRV / HERV-Wenv [ 34 ]. Интересно, что когда клетки обрабатывали in vitro комбинацией всех вышеупомянутых лекарств (например, эфавиренц, ламивудин, тенофовир, даранувир и ралтегравир), в попытке имитировать эффекты комбинированной ВААРТ in vivo, снижалась экспрессия MSRV / HERV-Wenv. Была отмечена РНК. Это открытие указывает на то, что для эффективного снижения экспрессии HERV-W может потребоваться лекарственная синергия, и это согласуется с хорошо известной эффективностью ВААРТ против ВИЧ в отличие от лечения одним лекарством [34].

На сегодняшний день только в одном клиническом исследовании фазы II (INSPIRE) изучались эффекты антиретровирусной терапии при РС [ 20 ]. В этом испытании изучали эффект ингибитора интегразы ралтегравира у пациентов с ремиттирующим РС, отслеживая активность заболевания с помощью ежемесячных клинических и магнитно-резонансных обследований (МРТ). Было обнаружено, что ралтегравир не влияет на активность заболевания рассеянным склерозом [ 20]. Тем не менее, исследователи обсудили ряд причин отмеченных нулевых результатов, включая выбор антиретровирусного средства, короткий период лечения (3 месяца) и возможную потребность в комбинации препаратов. Чтобы лучше определить возможные эффекты ВААРТ при РС и определить соответствующие антиретровирусные препараты, комбинации препаратов или оптимальные периоды лечения, необходимы дополнительные экспериментальные данные из исследований in vitro и на моделях животных.

Будущие направления исследований

Помимо антиретровирусных препаратов против ВИЧ, ингибиторы хемокиновых рецепторов, такие как антагонист CCR5 маравирок, которые действуют как ингибиторы проникновения ВИЧ-1, в последнее время привлекают все большее внимание в отношении лечения ВИЧ [ 25 ]. Помимо ВИЧ, повторное использование антагонистов CCR5 для лечения нейровоспалительных заболеваний, включая РС, также стало предметом текущих дебатов [ 30 ]. Несколько линий доказательств указывают на повышенную экспрессию CCR5 на Т-клетках, макрофагах и микроглии при РС [ 2 , 45 , 48 ]. Также у пациентов с РС с синдромом восстановления иммунитета (IRIS) и PML антагонист CCR5 маравирок все чаще используется для подавления чрезмерного иммунного ответа против вируса JC [38 ]. Более того, комбинированная нейтрализация всех трех известных лигандов CCR5 (CCL3, CCL4, CCL5), как было показано, улучшает течение, то есть снижает активность заболевания, на моделях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита на животных с РС [ 43 ]. Вопрос о том, могут ли быть отмечены положительные эффекты после комбинации ингибиторов CCR5 с антиретровирусными схемами для лечения РС, требует дальнейших исследований, поскольку до сих пор не существует исследований in vitro или на моделях на животных, касающихся эффективности комбинированных ингибиторов хемокиновых рецепторов и антиретровирусных препаратов при РС. Наконец, в связи с установленной хорошей переносимостью и профилем безопасности современных методов лечения ВИЧ [ 26 ], необходимо разработать дальнейшие исследования in vitro и на животных, чтобы определить оптимальный выбор лекарств, дозировку и комбинацию лекарств для терапии РС.

Заключение

Хотя накопленные в литературе данные свидетельствуют об отрицательной связи между ВИЧ и РС с точки зрения снижения риска развития РС у ВИЧ-инфицированных пациентов, необходимы дальнейшие эпидемиологические исследования, чтобы подтвердить эти выводы. Кроме того, данные наблюдений указывают на возможное снижение частоты рецидивов у ВИЧ-инфицированных с РС. Тем не менее, на сегодняшний день остается неясным, может ли это быть связано с самой ВИЧ-инфекцией, лечением ВИЧ или их комбинацией. Что касается первичного использования антиретровирусных или других методов лечения ВИЧ при РС, имеющихся на сегодняшний день экспериментальных данных недостаточно для обоснования использования методов лечения ВИЧ (включая антиретровирусные препараты и ингибиторы хемокинов) у пациентов с РС без ВИЧ-инфекции. Отрицательные результаты недавнего клинического исследования фазы II (INSPIRE) указывают на то, что необходимы дальнейшие фундаментальные исследования для изучения соответствующих антиретровирусных препаратов, комбинаций лекарств или оптимальных периодов лечения для исследований РС. В заключение, поскольку предварительные экспериментальные данные в настоящее время показывают, что лечение ВИЧ может иметь терапевтический потенциал для РС, необходимы дальнейшие исследования, чтобы, во-первых, очертить иммунологические механизмы, лежащие в основе возможной эффективности препаратов против ВИЧ при РС, и, во-вторых, оценить, можно ли перепрофилировать лечение ВИЧ для РС может стать стоящей целью будущих исследований.