Особенности
•ВИЧ-отрицательный пациент с диагнозом RRMS на антиретровирусной терапии Комбивиром.
•Улучшение клинических симптомов и последовательные МРТ.
•EBV как потенциальная мишень для аналогов нуклеозидов при РС.
Аннотация
Мы представляем случай ВИЧ-отрицательного пациента с клиническим диагнозом ремиттирующего рассеянного склероза, который достиг значительного улучшения болезни на Комбивире (зидовудин / ламивудин). В течение нескольких месяцев после лечения пациент сообщил о полном исчезновении ранее неослабевающей усталости и парестезий с одновременным уменьшением тяжести поражения, обнаруженным с помощью МРТ. Все улучшения сохраняются более трех лет. Этот ответ может быть связан с действием зидовудина как известного ингибитора литической репликации ДНК EBV , что указывает на дальнейшие направления клинических исследований.
История болезни
Эпидемиологическая связь между рассеянным склерозом (РС) и вируса Эпштейна-Барр (EBV), хорошо установлена ( Ascherio и др., 2012 ), но роль EBV в РС патологии и клинической прогрессии остается спорным. Классические противогерпесвирусные препараты, такие как ацикловир и валацикловир , не имеют значительной клинической пользы при РС ( Friedman et al., 2005 ), а также неэффективны при инфекционном мононуклеозе, который, как известно, вызывается первичной инфекцией EBV ( Andersson et al., 1986 ). Здесь мы сообщаем о случае пациента с тяжелым рассеянным склерозом, который испытал резкое улучшение после лечения Комбивир (зидовудин / ламивудин). Известно, что зидовудин эффективно ингибирует EBV (и никакие другие герпесвирусы) in vitro ( Lin et al., 1988 ), но никогда не тестировался в рандомизированных клинических испытаниях на РС.
В сентябре 2014 года 25-летняя студентка обратилась в поликлинику своего университета с жалобой на прогрессирующую неспособность чувствовать правую ногу в течение двух месяцев. Она также почувствовала сильную усталость и усиливающуюся двустороннюю боль в ногах, усиливающуюся при ходьбе. При осмотре у нее было двустороннее онемение нижних конечностей и подошвенный разгибатель правой стороны.
МРТ выявила множественные небольшие образования головного мозга . Дополнительные поражения были обнаружены в правом периферическом спинном мозге на уровнях C4 и C6 позвонков с усилением гадолиния на уровне C4. Грудной спинной мозг содержал обширные поражения, охватывающие Т7-Т11, а именно: Т7-Т8 размером 8 мм, Т9-Т10 размером 7 мм, Т11 размером выше 1,3 см и Т11 размером снизу 1,2 см.
Пациентка вспомнила долгую историю соответствующих клинических симптомов, включая: внезапное изменение зрения в правом глазу в 13 лет, эпизод односторонней слабости нижних конечностей в 17 лет, двустороннее онемение ног в 20 лет и слабость в верхних конечностях в 24 года, из-за чего она упала. кастрюля с кипящей водой, ведущая к ожогам второй степени. Все симптомы длились не менее 24 часов. Хотя пациентка все это время обращалась за медицинской помощью, ей каждый раз давали инструкции ждать улучшения и возвращаться в клинику, если симптомы не исчезнут сами по себе. Поскольку каждый симптом исчез, последующего наблюдения не проводилось. За медицинской помощью обращались только при обращении в связи с уменьшением без улучшения онемения правой ноги, которое было нетипичным по сравнению с предыдущим онемением, которое исчезло само по себе.
Серологический анализ, проведенный при поступлении, был отрицательным на ВИЧ , HBV, HCV, HSV1 / 2, сифилис, Лайм и антитела против AQP4. Впоследствии пациент также дал отрицательный результат на HTLV1 / 2 и CMV. На презентации не проводилось никаких тестов на EBV. Позднее 31 июля 2017 года была проведена серология на EBV, которая показала следующее: EBNA1 IgG 191, VCA IgM отрицательный и IgG> 600, EA-D IgG отрицательный. Инфекционного мононуклеоза в анамнезе не было. После МРТ ее лечащий врач направил ее в клинику РС в Бригаме и женской больнице, где у нее был диагностирован клинически определенный ремиттирующий тип РС (RRMS). ЦСЖ не исследовали, поскольку пациент соответствовал диагностическим критериям для RRMS, основанным на Критерии Макдональда (2010).
В октябре ей начали уколы глатирамера ацетата. Находясь на глатирамера ацетате, она спала более 16 часов в день, не чувствуя себя отдохнувшей, у нее усиливалась инвалидизирующая боль в руках и ногах, и она не могла пройти более 100 футов, не садясь. 2 декабря 2014 г. был начат 3-дневный курс кортикостероидов при подозрении на рецидив, но снижение продолжалось.
Из-за этого клинического ухудшения и местных кожных реакций она прекратила лечение глатирамера ацетатом в декабре 2014 года. Повторная МРТ, проведенная 9 января 2015 года ( рис. 1 ), показала новое поражение в шейном отделе позвоночника в точке C3 ( дополнительный рисунок ), а также более выраженные поражения на C4 и C6. Пациент, студент-медик, после прочтения описания случая рассеянного склероза с устойчивым исчезновением симптомов на ВААРТ ( Maruszak et al., 2011 ) самостоятельно начал терапию Комбивиром (зидовудин 300 мг / ламивудин 150 мг) два раза в день. В течение этого времени она находилась под медицинским наблюдением в соответствии со стандартами лечения и установленными рекомендациями по лечению Комбивиром.
Через несколько дней после начала приема Комбивира она заметила резкое снижение утомляемости. Через два месяца у нее постепенно уменьшились онемение и боль в руках и ногах. Неврологический осмотр 24 марта 2015 г. (через 11 недель после начала приема Комбивира) был нормальным. Через девять месяцев у нее появилось минимальное онемение ног, заметное только после долгой ходьбы. Впервые за много лет она смогла бегать трусцой.
Повторная МРТ проведена 22 сентября 2015 г. (через 8,5 мес. Приема Комбивира). Ранее описанные аномалии шейного и грудного отдела спинного мозга были значительно менее выражены по сравнению с предыдущим исследованием ( рис. 1 ). В МРТ головного мозга аномалия остается стабильной, без изменений на последующих изображениях. Пациент принимает Комбивир более трех лет. За это время у нее не было никаких новых симптомов, и все описанные улучшения, включая полное прекращение связанной с РС усталости, сохраняются на сегодняшний день. Контрольные МРТ, выполненные 7 декабря 2016 г. и 6 декабря 2017 г. ( рис.1 ), не выявили новых очаговых поражений.
2 . Обсуждение
В литературе описаны множественные случаи пациентов с ВИЧ и РС, у которых наблюдалась неопределенная ремиссия или исчезновение симптомов РС на схемах ВААРТ ( Maruszak et al., 2011 , Skarlis et al., 2017 , Chalkley and Berger, 2014 ). Это подняло важный вопрос о том, является ли ВИЧ-инфекция модулирующей РС или лечение ВААРТ может напрямую повлиять на РС. Мы сообщаем об этом случае ВИЧ-отрицательного пациента, получающего антиретровирусную терапию, чтобы подтвердить возможность того, что антиретровирусные препараты может напрямую повлиять на РС. В частности, этот случай свидетельствует в пользу тщательной экспертизы лекарств в классе аналогов нуклеозидов / нуклеотидов.
Решение вопроса о механизме имеет решающее значение для руководства будущими клиническими исследованиями рассеянного склероза и, что наиболее важно, для обоснования выбора лекарств для этих исследований. Было предложено несколько механизмов воздействия ВААРТ на РС. Эти механизмы включают лечение эндогенного ретровируса человека путем ингибирования эндогенной обратной транскриптазы ( Maruszak et al., 2011 ) и химическое сходство компонента фумаровой кислоты дизопроксилфумарата тенофовира с диметилфумаратом ( Skarlis et al., 2017 , Chalkley and Бергер, 2014 ).
Мы предлагаем другой механизм. Учитывая связь между EBV и РС, вполне возможно, что аналоги нуклеозидов могут оказывать прямое влияние на EBV, вирус ДНК , ингибируя литическую репликацию ДНК EBV. Зидовудин , компонент Комбивира , как известно, ингибирует репликацию ДНК EBV. Однако любой механизм должен учитывать отсутствие клинической эффективности препаратов класса ацикловира при РС и инфекционном мононуклеозе . Метаболизм лекарственных средств ацикловира отличается от метаболизма аналогов антиретровирусных нуклеозидов, поскольку ацикловир требует для фосфорилирования вирусной киназы.. Игнорирование этого требования способствует внутриклеточному накоплению активного лекарственного средства. Эта уникальная особенность антиретровирусных нуклеозидов может быть важна во время репликации вируса на низком уровне или для предварительного лечения в период вирусной латентности перед реактивацией в ЦНС.
Чтобы объяснить другие зарегистрированные случаи ВИЧ и РС с улучшением ВААРТ, эта теория потребовала бы активности других аналогов нуклеозидов в отношении литической репликации ДНК EBV. Мы предлагаем протестировать это in vitro и использовать полученные результаты для выбора препарата для будущего клинического исследования. Между тем, следует подчеркнуть, что ни Комбивир, ни другие антиретровирусные препараты еще не доказали свою эффективность в лечении РС.
