Пролекарства тенофовира сильно ингибируют литическую репликацию ДНК вируса Эпштейна-Барра, воздействуя на вирусную ДНК-полимеразу

Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) — это повсеместный человеческий γ-герпесвирус, который вызывает пожизненную инфекцию и увеличивает риск развития ряда видов рака и аутоиммунных заболеваний. Механизмы, с помощью которых хроническая ВЭБ-инфекция приводит к последующему заболеванию, остаются до конца не изученными. Литическая реактивация играет центральную роль в развитии рака, вызванного EBV, и может способствовать развитию других заболеваний, связанных с EBV. Таким образом, клиническое использование противовирусных препаратов в качестве супрессивной терапии литической реактивации EBV может способствовать усилиям, направленным на профилактику заболевания. Современные противовирусные препараты для EBV показали ограниченную клиническую применимость из-за низкой активности или высокой токсичности, что оставляет открытой потребность в сильнодействующих противовирусных препаратах, подходящих для долгосрочной профилактики. В настоящем исследовании мы показываем, что тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) и тенофовира алафенамид (TAF),₅₀ значений 0,30 мкМ и 84 нМ. В клеточном анализе TAF был в 35 и 24 раза, а TDF был в 10 и 7 раз более активным, чем ацикловир и пенцикловир, соответственно, а TAF также был в два раза эффективнее, чем ганцикловир. Активный метаболит пролекарств тенофовира, тенофовир-дифосфат, ингибировал включение dATP в примированную матрицу ДНК ДНК-полимеразой EBV in vitro. В отличие от ацикловира, обработка клеток в течение 24 часов с помощью TAF все еще ингибировала литическую репликацию ДНК EBV через 72 часа после удаления лекарства. Наши результаты предполагают, что пролекарства тенофовира могут быть особенно эффективными в качестве ингибиторов литической реактивации ВЭБ, и что необходимы клинические исследования для решения критических вопросов профилактики заболеваний.

источник