Аннотация
Цель Оценить безопасность и переносимость модифицированной диеты Аткинса (KD MAD ), типа кетогенной диеты (KD), у субъектов с рецидивирующим РС, изучая при этом потенциальные преимущества КД при РС.
Методы Двадцать субъектов с рецидивирующим РС были включены в 6-месячное открытое исследование KD MAD в одной группе . Соблюдение режима KD MAD объективно контролировалось ежедневным тестированием на кетоны в моче. Показатели утомляемости и депрессии, а также адипокины натощак были получены на исходном уровне и на диете. МРТ головного мозга была сделана на исходном уровне и через 6 месяцев. Намерение лечить использовалось для первичного анализа данных, а для вторичного анализа использовался индивидуальный протокол.
Результаты Ни у одного субъекта не наблюдалось обострения болезни на диете. Девятнадцать субъектов (95%) придерживались кето диеты в течение 3 месяцев и 15 (75%) придерживались в течение 6 месяцев. Антропометрические улучшения были отмечены по KD MAD , со снижением индекса массы тела и общей жировой массы ( p <0,0001). Улучшились показатели утомляемости ( p = 0,002) и депрессии ( p = 0,003). Серологический лептин был значительно ниже через 3 месяца ( p <0,0001) диеты.
Выводы KD MAD безопасен, возможен для изучения и хорошо переносится пациентами с рецидивирующим РС. KD MAD снимает усталость и депрессию, а также способствует снижению веса и снижению серологических провоспалительных адипокинов.
Классификация доказательств . Исследование было отнесено к Классу IV из-за отсутствия контрольной группы, не относящейся к KD.
Глоссарий
BDI =Инвентаризация депрессии Бека ;BHB =бета-гидроксибутират ;ИМТ =индекс массы тела ;EAE =экспериментальный аутоиммунный энцефалит ;EDSS =Расширенная шкала статуса инвалидности ;KD =кетогенная диета ;MIFS =Модифицированная шкала ударной усталости ;ПРОШЛОЕ =Пройденный тест на добавление слуховых последовательностей ;RRMS =ремиттирующий РС ;MTIB =Тест модальности символа и цифры
Ожирение — признанный фактор риска РС,1 и диетическое питание является одним из потенциально изменяемых факторов окружающей среды для развития рассеянного склероза, что вызвало большой интерес у людей, живущих с рассеянным склерозом.2 Кроме того, диета — как модификатор прогрессирования заболевания — подтверждается недавними исследованиями, в которых показана независимая эпидемиологическая связь между диетическими привычками и уровнем стойкой инвалидности.3 Более того, качество диеты и активный образ жизни также были связаны со снижением уровня усталости, депрессии, боли и когнитивных нарушений.3 Некоторые диеты были популяризированы в сообществе рассеянного склероза, но отсутствуют официальные исследования с научными данными в поддержку использования той или иной диетической терапии.
Кетогенные диеты (КД) — это диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, имитирующие состояние голодания. КД создают метаболический сдвиг от выработки гликолитической энергии к энергетике окислительного фосфорилирования за счет использования жирных кислот в качестве основного источника энергии. Поскольку эти жирные кислоты подвергаются бета-окислению, образуются кетоны. Это увеличение окислительного фосфорилирования в сочетании с образованием кетонов модифицирует цикл трикарбоновых кислот, чтобы ограничить образование активных форм кислорода. Кроме того, кетоновые тела, переносимые через гематоэнцефалический барьер, активируют гены антиоксидантного пути (особенно через путь Nrf2) и повышают выработку энергии в ткани мозга.4,—,7 Наиболее важно то, что в недавних многочисленных исследованиях на животных и людях было показано, что KD ослабляют биомаркеры воспаления в крови и спинномозговой жидкости.8,—,12 Одним из механизмов его противовоспалительного действия является выработка бета-гидроксибутирата (BHB), кетонового тела, которое блокирует воспаление NLRP3 и снижает выработку провоспалительных цитокинов (в частности, IL-1β) моноцитами человека.8,9,13,—,15Доклинические исследования оценили преимущества KD на экспериментальной мышиной модели РС с аутоиммунным энцефалитом (EAE). Мыши EAE, получавшие KD, испытали несколько положительных эффектов, включая обратную двигательную инвалидность, улучшение пространственного обучения и памяти, увеличение объемов гиппокампа и ремиелинизацию перивентрикулярных поражений. Эти преимущества были связаны с подавлением продукции воспалительных цитокинов и усилением восстановления нейронов.10
В совокупности данные модели на животных являются поддерживающими, но недостаточными, чтобы предположить, что KD может изменять иммунный ответ человека, тем самым изменяя течение болезни MS в человеческой популяции. KD, в частности, могут изменять ключевые аспекты патогенеза рассеянного склероза через индуцированную кетозом активацию антиоксидантных путей, снижение иммунитета эффекторных клеток и усиление биоэнергетики ЦНС, что может обеспечить альтернативный источник энергии для уязвимых нейронов. В свете этих многообещающих данных о животных наша группа стремилась оценить безопасность и переносимость KD в популяции с рецидивирующим ремиттирующим РС (RRMS).
Методы
Предметы / набор
Двадцать субъектов с диагнозом RRMS согласно критериям McDonald 201016были зачислены в 6-месячное, индивидуальное, неконтролируемое, открытое пилотное исследование, посвященное изучению осуществимости, безопасности, переносимости и эффективности типа КД — модифицированной диеты Аткинса (KD MAD). Это исследование предоставляет доказательства класса IV этой основной цели исследования. Чтобы иметь право на включение, субъекты должны были быть в возрасте от 15 до 50 лет, обследоваться и лечиться в клинике РС Университета Вирджинии (UVA) и получать терапию, изменяющую заболевание. Кроме того, пациенты должны были демонстрировать стабильность заболевания, которая определялась как (1) отсутствием клинического рецидива, так и (2) отсутствием новых / увеличивающихся Т2 или повышающих уровень гадолиния очагов на МРТ в течение как минимум 12 месяцев до включения в исследование. Субъекты были исключены из исследования, если у них был балл по Расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS)> 6,0, в анамнезе были известные сердечно-сосудистые или почечные заболевания, в настоящее время они были беременны или планировали беременность или имели индекс массы тела (ИМТ) <20. кг / м 2 для взрослых или <10-го процентиля17 для лиц младше 18 лет.
Подходящие участники исследования были определены через нашу клиническую базу данных по РС, и с ними связались через отправленное по почте объявление о найме. Письмо было разослано 150 субъектам, отвечающим критериям отбора для этого исследования. Когда субъект проявил интерес, ему были представлены цели, параметры, особенности диеты и дизайн исследования. Те, кто остался приверженным к исследованию, прошли отборочную оценку, чтобы подтвердить право на участие.
Утверждения стандартных протоколов, регистрации и согласия субъектов
Исследование было одобрено Институтом наблюдательного совета по исследованиям в области медицинских наук Университета Вирджинии, и все субъекты предоставили информированное согласие (и согласие, если применимо) перед проведением любых процедур, связанных с исследованием.
Процедуры исследования
Во время базового визита была собрана демографическая информация, включая возраст, расовую / этническую принадлежность, пол, вес, рост и окружность талии. Медицинский анамнез и история предыдущих / текущих попыток (й) диеты были проанализированы и задокументированы как в отчете субъекта, так и в медицинских записях. Сбор данных, связанных с рассеянным склерозом, включал историю рецидивов, прошлые / текущие методы лечения, изменяющие болезнь, и продолжительность заболевания.
Антропометрические меры
Размер и состав тела использовались в качестве показателей роста и статуса питания. Вес измеряли на электронных цифровых весах ScaleTronix (с точностью до 0,1 кг), рост (с точностью до 0,1 см) измеряли на ростометре, а окружность талии измеряли с помощью нерастягивающейся пластиковой ленты. Все измерения регистрировались на исходном уровне и при каждом последующем посещении. В качестве меры состава тела испытуемые прошли оценку массы тела с помощью плетизмографии с вытеснением воздуха (BOD POD; COSMED, Рим, Италия), которая использует денситометрию всего тела для определения состава тела (жир или тощая). Измерения BOD POD были получены на исходном уровне и в течение 6 месяцев на диете, чтобы определить изменение состава тела, вторичное по отношению к нашему диетическому вмешательству.
Диета вмешательства
Во время базового визита субъекты встречались с нашим диетологом-исследователем (DLG), обладающим специальными знаниями в области KD, для предварительной оценки питания перед началом диеты. Диетолог провел индивидуальную обучающую сессию по инициированию и поддержанию KD MAD . KD MAD — это тип KD, который обеспечивает большую гибкость и относительно высокий уровень кетоза за счет ограничения углеводов до <20 г в день и поощрения большего потребления жиров, при этом практически все субъекты достигают некоторой степени кетоза.18По завершении базового обучения диетолог предоставил контактную информацию, чтобы испытуемые могли использовать ее в качестве ресурса вне учебных визитов. Диетолог встречался с участниками исследования во время контрольных визитов через 1, 3 и 6 месяцев. В конце 6-месячного исследования диеты диетолог предоставил всем участникам план безопасного отлучения от KD MAD .
МРТ
После включения в исследование все субъекты прошли протоколированную клиническую МРТ головного мозга с дозировкой 3 Тесла с контрастированием для оценки количества гиперинтенсивностей FLAIR / T2. Визуализацию повторяли через 6 месяцев на диете для оценки количества новых или вновь увеличенных поражений Т2 и / или очагов повышения контрастности (CEL). Визуальные исследования для всех субъектов были выполнены на одном и том же исследовательском сканере МРТ. Визуальные исследования были проанализированы и интерпретированы обученным нейрорадиологом. Эти исследования также были независимо проанализированы основным исследователем (JNB).
Клинические и субъективные оценки результатов
Во время базового визита все субъекты прошли формальную оценку EDSS, выполненную одним исследователем (JNB — сертифицированный специалист по нейростатусу). Кроме того, все испытуемые прошли тестирование с помощью функционального комплекса рассеянного склероза — комплексного показателя инвалидности, включающего передвижение (ходьба на время 25 футов), функцию рук (тест с привязкой к девяти лункам) и когнитивные способности (тест последовательного добавления темпа слуха [PASAT]) . Субъекты прошли тест на определение модальности символов и цифр (SDMT), который служит объективной мерой скорости визуально-пространственной обработки. Наконец, все субъекты прошли оценку 6-минутной ходьбы (6MW), которая является подтвержденным критерием оценки физической инвалидности, которая измеряет общее расстояние, пройденное за 6 минут.
Утомляемость, о которой сообщал испытуемый, измерялась с помощью Модифицированной шкалы воздействия утомляемости (MFIS), опроса из 21 вопроса, который дает оценку последствий утомления с точки зрения физического, когнитивного и психосоциального функционирования. Депрессия, о которой сообщал субъект, оценивалась с помощью Опросника депрессии Бека (BDI) 1A, перечня из 21 пункта, который измеряет отношения и симптомы депрессии.
Исследования крови
Субъекты проходили голодание, забор сыворотки ранним утром перед началом диеты, а также через 3 и 6 месяцев на диете. Лабораторная оценка включала глюкозу в крови, инсулин, гемоглобин A1c, липидный профиль (липопротеины низкой плотности [ЛПНП], липопротеины высокой плотности, триглицериды и холестерин), 25-гидроксивитамин D, бикарбонат и функцию печени. Большинство испытуемых уже принимали витамин D в различных дозах, рекомендованных их неврологом. Добавки витамина D были продолжены в соответствии с рекомендациями, и дозы не были изменены в ходе этого исследования. Наконец, серологические адипокины натощак (лептин и адипонектин) оценивали с помощью ELISA, производимого Millipore.
После включения субъектов оценивали на исходном уровне и в течение 1, 3 и 6 месяцев на диете. Через 3 месяца после завершения исследования был проведен последний контрольный визит для оценки текущих диетических привычек, результатов, сообщаемых субъектами, и антропометрических показателей. В качестве объективного маркера соблюдения диеты испытуемым давали тест-полоски на кетоны в моче в течение 6 месяцев. Пациенту посоветовали помочиться в чашку и окунуть тест-полоску в мочу. Затем тест-полоска меняет цвет, чтобы отразить уровень кетоза (отрицательный, следовой, маленький, средний, большой и очень большой). Все испытуемые должны были делать ежедневные датированные снимки своих тест-полосок и отправлять эти снимки по электронной почте в качестве объективного доказательства кетоза (т.е. «приверженности») в течение 6-месячного периода исследования. Субъекты считались соблюдающими диету, если они достигли определенного уровня кетоза в этот день (например, следовые кетоны или выше). Отрицательная полоска кетонов или день без датированных фотографических свидетельств кетоза считались днями без прикрепления. Соблюдение этой диеты было определено априори как соблюдение> 85% дней из 6-месячного периода исследования. Любой субъект, потерянный для последующего наблюдения до 6-месячного визита, засчитывался как несвязанный субъект. Как только субъект терялся для последующего наблюдения, последующие недостающие данные исключались из отчетов о клинических и лабораторных данных.
статистический анализ
Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения SAS 9.4. Это было пилотное исследование без предварительного расчета размера выборки и, следовательно, без поправки на множественные сравнения. Для анализа первичных данных использовался подход «намерение лечить»; таким образом, были включены данные от всех субъектов, завершивших 3- и 6-месячные временные точки. В качестве вторичного анализа чувствительности был использован подход по протоколу для изучения группы тех людей, которые успешно выполнили требования исследования по соблюдению диеты. Все описательные статистические данные были рассчитаны и представлены с использованием стандартных подходящих статистических данных (например, средних значений, частот и t-статистики). Парные t- критерии и χ 2При необходимости для непрерывных и категориальных переменных использовались тесты, чтобы обеспечить внутригрупповые сравнения от исходного уровня до 3 и 6 месяцев на диете. Коэффициенты корреляции Спирмена были использованы для оценки взаимосвязи между изменением лептина и ИМТ. Двустороннее значение p <0,05 было определено как статистически значимое.
Доступность данных
Доступны любые данные, не опубликованные в статье, и анонимные данные будут предоставлены по запросу любого квалифицированного исследователя.
Полученные результаты
Демографические данные по предмету исследования
Из рассылки, отправленной 150 подходящим субъектам, 51 субъект ответил с интересом. Из этих 51 респондента в исследование были включены первые 20 ответивших. Один субъект отказался от участия, услышав подробности исследования, а один субъект был исключен из-за ИМТ <20 кг / м 2 на момент включения. Остальные заинтересованные предметы (n = 29) были помещены в список ожидания для будущих возможностей обучения.
Демографические данные участников базового исследования подробно описаны в Таблица 1. Средний возраст когорты составлял 38 лет (диапазон: 15–50 лет) при средней продолжительности заболевания 9,5 лет. Девяносто пять процентов когорты имели избыточный вес или ожирение согласно критериям Центров по контролю и профилактике заболеваний и более половины субъектов пытались изменить диету до этого исследования, особенно с целью улучшения рассеянного склероза.
