До недавнего времени рассеянный склероз рассматривался как полностью воспалительное заболевание без признания значительного нейродегенеративного компонента, ответственного за прогрессирование заболевания и инвалидность. Эта точка зрения оспаривается наблюдениями за диссоциацией между воспалением и нейродегенерацией, когда нейродегенеративный компонент может играть более значительную роль в прогрессировании заболевания. В этом обзоре мы исследуем взаимосвязь между митохондриальной дисфункцией и нейродегенерацией при рассеянном склерозе. Мы рассматриваем доказательства того, что кетогенная диета может улучшить функцию митохондрий, и обсуждаем потенциал кетогенной диеты в лечении прогрессирующего рассеянного склероза, для которого в настоящее время не существует лечения.
1. Введение
Тщательный клинический и патологический отчет Жана-Мартена Шарко о пациенте с демиелинизирующими поражениями или «склерозом на бляшках» в 1868 году предоставил миру первое четкое описание рассеянного склероза (РС) [ 1 ]. Несмотря на то, что мы почти полтора века знакомы с этим заболеванием, его патогенез остается неясным, и у нас по-прежнему отсутствуют терапевтические возможности для лечения прогрессирующего РС [ 2 ].
В восьмидесяти пяти процентах случаев рассеянный склероз сопровождается повторяющимися эпизодами изолированных неврологических синдромов, которые обычно разрешаются консервативным лечением (так называемым рецидивирующим и ремиттирующим или RRMS). В остальных 15% случаев наблюдается постепенная и прогрессирующая потеря неврологической функции, которая не восстанавливается (так называемая первично-прогрессирующая или PPMS). Из 85% случаев с RRMS большинство начинает страдать от прогрессирующего неврологического спада после одного-трех десятилетий (так называемого вторично-прогрессирующего или SPMS), что аналогично PPMS [ 3 , 4 ].
РС традиционно рассматривался как иммуноопосредованное воспалительное заболевание. Считается, что иммунный ответ ответственен за спонтанные рецидивы при RRMS. Иммунные клетки мигрируют через нарушенный гематоэнцефалический барьер и вызывают очаговое и диссеминированное воспаление, типичное для RRMS. Традиционный взгляд на РС как на воспалительное заболевание привел к тому, что почти все терапевтические стратегии используют иммуномодулирующий или иммуносупрессивный подход [ 2 ].
Идея о том, что РС имеет преимущественно воспалительный компонент, подвергается сомнению из-за наблюдения, что очаговое воспаление может отсутствовать в меньшинстве случаев прогрессирующего РС [ 5 ]. Нейродегенерация может играть более важную роль в его патогенезе [ 6 ]. Поскольку большинство современных терапевтических вариантов РС основаны на иммунотерапии, в настоящее время не существует окончательной терапии прогрессирующего РС, будь то первичный или вторичный [ 7 ].
Накопление доказательств диссоциации между воспалением и прогрессированием заболевания требует пересмотра взглядов на роль нейродегенерации в патогенезе РС и, следовательно, на терапевтические стратегии. В этом обзоре мы исследуем доказательства нейродегенерации и участников ее патогенеза, которые приводят нас к потенциалу кетогенной диеты для использования в качестве терапии прогрессирующего РС.
2. Является ли РС преимущественно нейродегенеративным заболеванием?
Традиционная модель РС основана на подходе «снаружи внутрь». В этой модели дисрегулируемая иммунная система атакует центральную нервную систему. Периферические иммунные клетки пересекают нарушенный гематоэнцефалический барьер, попадают в центральную нервную систему и вызывают острые мультифокальные воспалительные поражения, которые либо бессимптомны, либо проявляются в виде рецидивов при RRMS, включающих множество распространенных во времени неврологических симптомов. Хотя RRMS является наиболее распространенным способом проявления MS, подавляющее большинство пациентов, поступающих таким образом, входят в прогрессирующую фазу MS (SPMS) в течение трех десятилетий после начала заболевания.
Двойственность воспалительного и нейродегенеративного компонентов становится очевидной благодаря наблюдению, что РС может «ухудшаться» с одинаковой скоростью независимо от того, начинал ли пациент с десятилетий изолированных воспалительных рецидивов или впадал непосредственно в прогрессирующий РС. Патофизиологически не может быть обнаружено различий между двумя фенотипами заболевания [ 8 , 9 ].
2.1. Альтернативная модель РС
Такое доказательство явной диссоциации между прогрессированием заболевания и воспалением бросило вызов традиционному подходу «снаружи внутрь». Прогрессирование при отсутствии иммунных атак указывает на отдельный и параллельный патогенетический процесс. Некоторые авторы предложили модель РС «наизнанку», в которой первичная клеточная дегенерация является инициирующим фактором, который затем запускает воспаление [ 10 ]. Дегенерация высвобождает антигенное клеточное вещество, которое затем вызывает иммунный ответ.
2.2. Остановка воспаления не останавливает прогрессирование заболевания
Хотя пока нет убедительных доказательств того, что дегенерация может быть первоначальным событием, которое вызывает воспаление, наблюдаемое при РС (многовековой вопрос о курице и яйце), клинические данные подтверждают диссоциацию между ними двумя, где, по крайней мере, , дегенерация не следует за воспалением и может возникать независимо от воспаления. Большинство разновидностей иммуномодулирующей терапии, уменьшить и даже устранить воспаление мало влияет на ходе MS в очень долгосрочной перспективе, хотя некоторые из новых иммуномодулирующих агентов могут более перспективные [ 11 — 14 ]. Терапия по трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, хотя и очень эффективна для уменьшения воспаления, не останавливает дегенерацию аксонов и атрофию головного мозга [ 15]. При РС наблюдаются прогрессирующая нейродегенерация и атрофия аксонов при отсутствии воспаления [ 16 ].
2.3. Синдром Хардинга
Существуют патологические доказательства в поддержку теории о том, что нейродегенерация может происходить в полной изоляции при РС без каких-либо доказательств предшествующего воспаления: очаги повреждения наблюдались во внутренних слоях миелиновой оболочки при сохранении внешних слоев. Это резко ставит под сомнение возможность внешнего механизма, опосредованного Т-клетками [ 17 , 18 ]. При синдроме Хардинга есть доказательства того, что нейродегенерация предшествует нейровоспалению, которое наблюдается при классическом РС, а затем вызывает нейровоспаление. В этом состоянии клеточная дегенерация, возникающая в результате нарушения функции митохондрий, может вызвать аутоиммунный ответ у тех, кто «иммунологически примирован» [ 19]. Хотя наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) более проницаема у мужчин, женщины подвержены большему риску аутоиммунного заболевания, и это может объяснить, почему у женщин выше частота синдрома Хардинга с РС-подобным воспалением, несмотря на ту же мутацию, что и LHON. [ 20 ].
3. Роль митохондрий при рассеянном склерозе.
Независимо от того, вызывает ли нейродегенерация воспаление или вызвана воспалением, или происходит как параллельный процесс, доказательства того, что РС включает нейродегенерацию, а также нейровоспаление, постоянно растут. Считается, что дисфункция митохондрий играет центральную роль в процессе нейродегенеративного заболевания, и все больше данных свидетельствует о том, что дисфункция митохондрий также может иметь большое значение в патогенезе рассеянного склероза [ 21 , 22 ].
3.1. Функция митохондрий может определять судьбу «борющихся» аксонов
Дегенерация аксонов является характерным признаком РС и заметно присутствует даже при отсутствии местной демиелинизации [ 23 , 24 ]. Модели на животных предполагают, что повреждение митохондрий может быть необходимым этапом, предшествующим дегенерации аксонов. Генерация активных форм кислорода может способствовать повреждению митохондрий, поскольку детоксикация активных форм кислорода обращает повреждение и останавливает дегенерацию аксонов [ 25 ].
После хронической демиелинизации одни аксоны дегенерируют, а другие могут выжить. Кажется возможным, что митохондриальная «скрытность» может определять судьбу демиелинизированных аксонов. Видно, что дегенерирующие аксоны содержат дисфункциональные митохондрии, тогда как аксоны, которые выживают при демиелинизации, содержат высокофункциональные митохондрии с повышенной активностью дыхательной цепи [ 26 , 27 ]. Эти результаты отражают результаты недавнего исследования глаукомной оптической нейропатии, в котором было обнаружено, что устойчивые митохондрии могут обеспечивать защиту от нейродегенерации, несмотря на наличие высокого внутриглазного давления [ 28].]. Считается, что когда аксоны дегенерируют после демиелинизации, они делают это, когда производство энергии митохондриями становится недостаточным. Похоже, что функция митохондрий определяет судьбу аксонов под принуждением.
3.2. Митохондриальная дисфункция наблюдается в «нормальном» сером веществе
Атрофия серого вещества является признанным признаком РС, и скорость атрофии увеличивается по мере перехода от стадии RRMS к SPMS [ 29 ]. Более того, атрофия нейронов может наблюдаться независимо от демиелинизации в областях «нормального серого вещества», что подтверждается методами иммуногистохимического окрашивания и микроскопией [ 30 ]. Было показано, что функция митохондрий в нейронах коры при РС нарушена. Кэмпбелл и др. (2011) использовали гистохимию комплекс IV / комплекс II, иммуногистохимию, лазерную диссекционную микроскопию, а также методы ПЦР и ДНК-секвенирования, чтобы продемонстрировать поразительное снижение активности комплексов II и IV в цепи окислительного фосфорилирования в нейронах, полученных при вскрытии случаев SPMS. [ 31 ].
3.3. Прогрессивный митохондриальный компромисс может коррелировать с замедленным восстановлением после рецидивов
Уровни транскрипционного кофактора PGC-1a, который играет ключевую роль в активации ядерных факторов транскрипции, участвующих в митохондриальной функции, может быть снижен в кортикальных нейронах при прогрессирующем РС. Было обнаружено, что его экспрессия коррелирует с плотностью нейронов [ 32 ]. Учитывая наблюдение, что скорость атрофии головного мозга увеличивается по мере того, как RRMS прогрессирует до SPMS, снижение PGC-1a может указывать на параллельное ухудшение функции митохондрий [ 33 ]. На этой стадии прогрессирования выздоровление от рецидивов постепенно становится неполным [ 34]. Прогрессирующее снижение митохондриальной функции с последующим снижением доступности АТФ может вызвать снижение устойчивости аксонов, что затрудняет восстановление после каждого эпизода рецидива.
Снижение уровней PGC-1a также наблюдалось при других нейродегенеративных состояниях, таких как болезнь Альцгеймера [ 35 ].
4. Митохондрии и нейродегенерация.
Несколько групп предложили модель нейродегенерации, в которой митохондриальная дисфункция является центральной в ее патогенезе [ 36 , 37 ]. В этой модели дисфункция митохондрий предшествует синаптической дисфункции, атрофии и потере нейронов.
На животной модели рассеянного склероза, экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ), митохондриальное повреждение предшествует воспалению и является триггером нейродегенерации [ 38 ]. Хотя точные молекулярные пути, ведущие к повреждению митохондрий, остаются неизвестными, окислительное повреждение является одним из возможных путей [ 39 ].
Ранние исследования антиоксидантной терапии на животных моделях РС показывают многообещающие результаты. Было показано, что супероксиддисмутаза 2 восстанавливает потерю аксонов при неврите зрительного нерва, связанном с ЕАЭ [ 40 ]. Синтетический антиоксидант Mito-Q, как было показано, обладает нейропротективным действием и замедляет прогрессирование заболевания при ЕАЕ, несмотря на то, что он не влияет на воспаление, что дополнительно подтверждает диссоциацию между двумя болезненными процессами и демонстрирует, что нейродегенерация может быть более достойной терапевтического вмешательства. для улучшения прогноза заболевания [ 41 ].
На сегодняшний день одним из немногих доступных терапевтических вариантов, используемых при рассеянном склерозе, которые могут оказывать положительное влияние на прогрессирующий рассеянный склероз, является диметилфумарат или ДМФ [ 42 ]. ДМФ — единственная современная терапия рассеянного склероза, которая помимо иммуномодулирующего действия также является мощным антиоксидантным средством. Считается, что он снижает окислительный стресс посредством пути NRF-2 и, следовательно, имеет нейропротекторный эффект [ 43 ]. Этот нейропротекторный эффект также был очевиден в других нейродегенеративных условиях [ 44 ].
5. Митохондрии как терапевтическая мишень для прогрессирующего РС
Малочисленность вариантов лечения прогрессирующего РС указывает на срочную необходимость поиска терапевтических целей. Роль митохондриальной дисфункции в нейродегенерации предполагает, что нацеливание на митохондриальную функцию может быть полезной терапевтической стратегией при прогрессирующем РС, хотя клинические испытания, изучающие эффективность агентов, способствующих митохондриальной функции при заболеваниях, не связанных с РС, с известной митохондриальной патологией показали различные результаты. Отчасти эта вариабельность может происходить из-за различий и трудностей, связанных с доставкой и дозировкой лекарств [ 45 ].
На сегодняшний день существует ограниченное количество исследований, в которых проверяется эффективность агентов, нацеленных на митохондриальную функцию при РС, но они предлагают значительные перспективы в отношении эффективности терапии, направленной на митохондрии. Коэнзим Q10 обладает антиоксидантными свойствами и является частью цепи переноса электронов, взаимодействуя с комплексом I. Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование добавок коэнзима Q10 в течение 12 недель у пациентов с рецидивирующим и ремиттирующим РС продемонстрировало снижение уровня ИЛ-6 и ММП. -9 уровней [ 46 ]. Результаты другого аналогичного исследования той же группы продемонстрировали снижение депрессии и утомляемости [ 47 ].
Мышиные модели MS (EAE) основаны на иммуно-воспалительной модели, а не на дегенеративной модели, ограничивающей способность мышиной модели точно отражать окислительное повреждение, происходящее при человеческом MS. Это может объяснить некоторые несоответствия в результатах, полученных при исследовании рассеянного склероза на мышах [ 48 , 49 ]. Mito-Q, антиоксидант, содержащий убихинон, замедляет прогрессирование заболевания и снижает потерю нейрональных клеток на мышиной модели рассеянного склероза; однако одно исследование с использованием синтетического аналога коэнзима Q10 не смогло предотвратить прогрессирование заболевания [ 50 ].
6. Гипометаболизм глюкозы.
Некоторые исследования предполагают, что может иметь место биоэнергетический сдвиг в метаболизме нейронов до появления клинических признаков нейродегенерации, когда потребление и утилизация глюкозы постепенно снижаются. Этот гипометаболизм глюкозы может отражать снижение функции митохондрий. Наблюдается сдвиг происходить задолго до появления клинических признаков нейродегенерации, что указывает на возможность того, что гипометаболизм глюкозы может быть первым шагом приводит к атрофии аксонов и гибель нейронов за счет снижения доступности АТФ [ 51 — 54 ]. Биоэнергетический сдвиг, по-видимому, специфически влияет на метаболизм глюкозы. Такого сдвига не наблюдается при метаболизме кетоновых тел [ 54 , 55 ].
6.1. Гипометаболизм глюкозы при РС
Нейродегенеративный процесс, лежащий в основе прогрессирующего рассеянного склероза, может также привести к гипометаболизму глюкозы. Это может указывать на потенциальное терапевтическое преимущество в повышении энергоснабжения альтернативным путем, таким как метаболизм кетонов. Исследование, в котором сравнивали 47 пациентов с рассеянным склерозом с разным уровнем утомляемости и 16 здоровых людей из контрольной группы, показало, что у пациентов был снижен церебральный метаболизм глюкозы в различных областях мозга, включая префронтальную, премоторную и дополнительные моторные области и скорлупу, по сравнению с контрольными субъектами. . Обнаружена обратная корреляция между степенью утомляемости и скоростью метаболизма глюкозы [ 56 ]. Другое исследование с участием 8 пациентов с РС и 8 здоровых контрольных субъектов аналогичного пола продемонстрировало более низкое потребление глюкозы в 40% головного мозга по сравнению со здоровыми контрольными людьми [ 57].
Внемитохондриальный метаболизм усиливается при нарушении митохондриального метаболизма глюкозы. В пилотном исследовании, сравнивавшем 85 пациентов с рецидивирующим и ремиттирующим РС и 54 пациентов со вторичным прогрессирующим РС, а также 18 здоровых людей в контрольной группе, внемитохондриальный метаболизм глюкозы показал корреляцию с прогрессированием заболевания, что свидетельствует о том, что нарушение митохондриального метаболизма глюкозы может играть значительную роль в развитии болезни. прогрессирование прогрессирующего РС [ 58 ].
Дальнейшие молекулярные доказательства нарушения метаболизма глюкозы, играющего роль в РС, наблюдаются в изменении распределения глюкозы (GLUT) и транспортеров монокарбоксилата (MCT) в хронических поражениях РС, где наблюдается снижение аксональной экспрессии GLUT3 и MCT2. Эти изменения могут придавать устойчивость к проникновению глюкозы в демиелинизированные аксоны, лишая их адекватного снабжения топливом, что приводит к гипометаболизму глюкозы [ 59 ].
Возможность того, что снабжение мозга альтернативным источником топлива может снизить скорость нейродегенерации, является многообещающим направлением для изучения, особенно там, где остается нехватка терапевтических возможностей [ 60 ].
7. Потенциал кетонов в качестве альтернативы топливу.
В 1967 году Кэхилл и др. продемонстрировали, что во время длительного голодания организм обеспечивает мозг альтернативным источником топлива в виде кетоновых тел. Центральная нервная система не может использовать жир в качестве прямого источника энергии, и после длительного ограничения углеводов жир превращается в кетоновые тела в процессе, называемом «кетогенезом». Кетогенез происходит в основном в матриксе митохондрий, расположенных в печени. Кетогенез приводит к производству бета-гидроксибутирата, ацетоацетата и ацетона кетоновых тел, которые заменяют глюкозу в качестве основных источников топлива для мозга [ 61]. Ханс Кребс впервые провел различие между нормальным, «физиологическим» кетозом, который индуцируется при соблюдении диеты с ограничением углеводов, когда уровни кетонов не превышают 8 ммоль / л, и диабетическим кетоацидозом, осложнением диабета, при котором кетонемия может превышать 20 ммоль / л. L и приводят к ацидозу [ 62 ]. Кетоновые тела могут легко преодолевать гематоэнцефалический барьер, и использование кетоновых тел мозгом возрастает по мере увеличения их концентрации в сыворотке до концентрации 12 ммоль / л [ 63]. Мета-анализ исследований на животных показал, что скорость церебрального метаболизма глюкозы снижается на 9% с увеличением общего содержания кетонов в плазме на 1 ммоль / л. Кетоны обходят гликолитический путь и напрямую входят в цикл трикарбоновой кислоты (ТСА) в митохондриях, способствуя анаплерозу.
8. Кетогенная диета для нейродегенеративного компонента прогрессирующего РС.
Кетогенная диета традиционно использовалась для лечения резистентной эпилепсии, но становится все более очевидным, что ее преимущества могут применяться к более широкому спектру неврологических заболеваний. Хотя исследования по его применению за пределами эпилепсии все еще находятся в зачаточном состоянии, результаты многообещающие и имеют большой потенциал для лечения нейродегенерации, особенно в отношении функции митохондрий.
Кетогенная диета благоприятно влияет на функцию митохондрий. Он снижает уровень активных форм кислорода и увеличивает доступность АТФ. Диета может обеспечить нейрозащиту и уменьшить воспаление. Кетоны, вырабатываемые во время кетогенной диеты, можно использовать в качестве альтернативного источника топлива при нарушенном метаболизме глюкозы.
9. Влияние кетогенной диеты на окислительный стресс.
Было показано, что кетогенная диета снижает образование активных форм кислорода за счет своего влияния на разобщение белков. Он также увеличивает уровни антиоксидантных агентов, включая каталазу и глутатион, за счет его ингибирующего действия на деацетилазы гистонов и активации пути Nrf2.
9.1. Кетогенная диета увеличивает уровни митохондриального разобщающего белка
В процессе окислительного фосфорилирования образуются активные формы кислорода. Степень генерации активных форм кислорода сильно коррелирует с разностью потенциалов на внутренней митохондриальной мембране. Несвязанные белки (UCP) могут уменьшить эту разность потенциалов, позволяя протонам проникать в митохондриальный матрикс. Хотя это «мягкое» разобщение может вызвать небольшое снижение АТФ, образующегося в результате окислительного фосфорилирования, его общий чистый эффект заключается в усилении дыхания и уровней АТФ за счет снижения образования активных форм кислорода и защиты от апоптотических событий [ 64 ]. Кетогенная диета, по-видимому, способствует активности UCP, в частности активности UCP2, UCP4 и UCP5 с соответствующим снижением количества активных форм кислорода [ 65 ].
9.2. Кетоны ингибируют гистоновые деацетилазы
Кетон бета-гидроксибутират оказывает прямое дозозависимое ингибирующее действие на гистоновые деацетилазы класса I (HDAC), включая HDAC1, HDAC3 и HDAC4. Также было показано, что ацетоацетат кетона ингибирует HDAC класса I и класса IIa. Ингибирование бета-гидроксибутиратом HDAC способствует ацетилированию гистона H3 лизина 9 и гистона H3 лизина 14 и увеличивает транскрипцию генов, регулируемых FOXO3A. К ним относятся гены, вызывающие экспрессию антиоксидантных ферментов митохондриальной супероксиддисмутазы и каталазы [ 66 ].
9.3. Кетогенная диета приводит к активации пути Nrf2
Кетогенная диета повышает уровень глутатиона в гиппокампе крыс [ 67 ]. Считается, что это происходит через путь Nrf2 (фактор, связанный с ядерным фактором, эритроидом 2). Когда кетогенная диета впервые начинается, наблюдается временное усиление окислительного стресса. Это может активировать Nrf2, поскольку через неделю после временного повышения окислительного стресса наблюдается повышенная экспрессия Nrf2. Через три недели после начала диеты окислительный стресс снижается до уровня ниже исходного, а уровень Nrf2 остается повышенным [ 68 ].
10. Влияние кетогенной диеты на уровень АТФ.
Кетогенная диета увеличивает выработку АТФ. Введение бета-гидроксибутирата сразу после двусторонней перевязки общей сонной артерии на мышиной модели глобальной церебральной ишемии сохраняет уровни АТФ [ 69 ]. Кормление мышей кетогенной диетой в течение трех недель привело к повышению уровня АТФ и соотношения АТФ / АДФ в головном мозге [ 70 ].
Улучшение уровня АТФ частично можно объяснить способностью кетогенной диеты снижать окислительный стресс. Хотя диета может снизить образование активных форм кислорода за счет увеличения активности UCP, любое снижение окислительного фосфорилирования, вызванное активностью UCP, перевешивается усилением дыхания и связанной с ним продукции АТФ, происходящим в результате снижения окислительного стресса.
Кетогенная диета также, по-видимому, сохраняет уровни АТФ в случае дисфункции митохондриальной дыхательной цепи, возможно, за счет пополнения промежуточных звеньев цикла TCA [ 71 ]. Бета-гидроксибутират ослабляет снижение производства АТФ, вызванное дефектом в комплексе I цепи переноса электронов. Считается, что он увеличивает уровни промежуточного сукцината TCA, который обходит комплекс I при входе в цикл TCA [ 65 , 72 ]. Это имеет серьезные последствия для рассеянного склероза, поскольку дефекты комплекса I в цепи переноса электронов наблюдались в поражениях белого вещества, а также в «нормальных» областях моторной коры [ 39 , 73]. Кетоны также могут сохранять уровни АТФ, если комплекс II цепи переноса электронов ингибируется, но этот эффект демонстрирует некоторую региональную специфичность [ 74 ].
11. Влияние кетогенной диеты на биогенез митохондрий.
Митохондриальный биогенез в гиппокампе крыс и черве мозжечка увеличивается с помощью кетогенной диеты [ 75 , 76 ]. Хотя точный путь для этого не известна, то , как полагают, связаны с PGC1 альфа семейство транскрипционных коактиваторами, которые способствуют факторы транскрипции , включая СРН-1, СРН-2 и ERR — α [ 77 ].Перейти к:
12. Влияние кетогенной диеты на воспаление.
Противовоспалительный эффект кетогенной диеты был продемонстрирован на мышиной модели лихорадки, вызванной липополисахаридами [ 78 ]. В модели рассеянного склероза на крысах диета подавляла экспрессию воспалительных цитокинов и увеличивала синаптическую пластичность гиппокампа CA1 и долгосрочную потенциацию, что приводило к улучшению обучения, памяти и двигательных способностей [ 79 ]. Противовоспалительный эффект кетогенной диеты можно частично объяснить ингибированием инфламмасомы NLRP3 бета-гидроксибутиратом способом, который не зависит от механизмов, вызванных голоданием, таких как AMPK, аутофагия или гликолитическое ингибирование. Инфламмасома NLRP3 отвечает за расщепление прокаспазы-1 на каспазу-1 и активацию цитокинов IL- 1β.и Ил-18. Его ингибирование предотвращает образование IL- 1β и IL-18 и их последующие эффекты [ 80 ].
13. Нейропротекторные свойства кетогенной диеты.
Кетоновые тела играют нейропротекторную роль в моделях нейродегенерации на животных [ 69 , 81 ]. АТФ-чувствительные калиевые каналы (К-АТФ-каналы), расположенные на клеточной поверхности нейронов, стабилизируют возбудимость нейронов. Кетоны способствуют «открытому состоянию» этих каналов и обеспечивают стабильность нейронов [ 82 ]. K-каналы АТФ также играют роль в функции митохондрий и в гибели клеток. «Открытое состояние» K-АТФ-каналов, расположенных на внутренней митохондриальной мембране, предотвращает образование митохондриальных переходных пор проницаемости (MPTP), которые могут привести к набуханию митохондрий и гибели клеток. Было показано, что ацетоацетат и бета-гидроксибутират увеличивают порог для индуцированного кальцием образования MPTP [ 83 ].Перейти к:
14. Региональные вариации действия кетонов в мозжечке мыши.
Несмотря на эти, казалось бы, положительные эффекты на биоэнергетику митохондрий, влияние кетогенной диеты на митохондрии в мозгу мыши неоднородно, и некоторые результаты кажутся противоречивыми. Хотя исследование на мышиной модели EAE продемонстрировало улучшенную синаптическую пластичность CA1, в другом исследовании на крысах, хотя KD предотвращал возрастные морфологические изменения во внешнем слое зубчатой извилины мозжечка, он вызывал негативные изменения в CA1 регион [ 84 ]. В исследовании на крысах, получавших кетогенную диету в течение 8 недель, антиоксидантный статус был повышен в гиппокампе, но не в коре головного мозга, а антиоксидантная активность снижалась в мозжечке [ 85 ].
15. Исследования на людях
В настоящее время существует мало исследований на людях по использованию кетонов / кетогенной диеты при нейродегенеративных расстройствах. Существует одно недавнее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором изучается влияние кетонов на нейродегенеративный фенотип у 152 участников с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести, в котором обнаружено улучшение когнитивных показателей при пероральном приеме кетогенного соединения AC-1202. использовался в течение 90 дней. Это улучшение было больше у пациентов с отсутствием полиморфизма APOE4 [ 86 ]. Небольшие исследования в других нейродегенеративных условиях дали аналогичные положительные результаты [ 87 ].
Имеются доказательства дисфункции транспортера глюкозы в аксонах, подверженных хроническим повреждениям при РС, и исследования субъектов с наследственной дисфункцией транспортера глюкозы, соблюдающих кетогенную диету, дали положительные результаты [ 59 , 88 , 89 ].
16. Заключение
Кетогенная диета имеет потенциал для лечения нейродегенеративного компонента прогрессирующего РС на основе следующих наблюдений, полученных в исследованиях in vitro и in vivo:
- Считается, что в основе патогенеза прогрессирующего рассеянного склероза лежит нейродегенерация.
- Дисфункция митохондрий может привести к снижению доступности АТФ. Это может способствовать атрофии аксонов, что приводит к дегенерации. Имеются данные о митохондриальной дисфункции в «нормальном» сером веществе, и функция митохондрий, по-видимому, коррелирует с выживаемостью аксонов.
- Согласно исследованиям in vitro и на животных, кетогенная диета увеличивает выработку АТФ, способствует митохондриальному биогенезу и обходит дисфункциональные этапы митохондриального биоэнергетического процесса, повышает уровень антиоксидантов и снижает окислительное повреждение. Поскольку увеличение АТФ и общее улучшение функционирования митохондрий коррелируют с выживаемостью аксонов, кетогенная диета может иметь терапевтический эффект для нейродегенеративного компонента РС.
Эти предпосылки в значительной степени теоретические в отношении контекстного применения кетогенной диеты при РС, поскольку в настоящее время нет доступных данных о кетогенной диете из исследований РС на людях. Животные модели EAE неточно представляют основной патогенез MS, поскольку нейродегенерация не играет значительной роли в EAE. Агенты, нацеленные на митохондрии, кетоны и кетогенная диета, однако, показали положительные результаты на нескольких моделях нейродегенерации, и, учитывая полное отсутствие доступного лечения прогрессирующего РС, относительно безопасный вариант кетогенной диеты заслуживает дальнейшего изучения в контексте прогрессирующего РС. РС.
Несмотря на высокое содержание жиров, кетогенная диета безопасна и даже полезна для кардиометаболических факторов риска [ 90 ]. Он непрерывно используется в течение почти столетия для лечения эпилепсии и показал хорошую переносимость даже у детей [ 91 ]. Текущие протоколы кетогенной диеты включают в себя ряд вариантов, которые побуждают пациентов соблюдать их. Если соблюдение режима лечения может представлять проблему, имитация различных компонентов кетогенного пути посредством использования аналогов кетона может предложить приятный терапевтический вариант [ 92 ]. Прием кетонов для индукции кетоза также показал приемлемый профиль безопасности и переносимости [ 93 ].
Текущие варианты лечения рассеянного склероза влияют на иммунную функцию и частоту рецидивов, не влияя на прогрессирование заболевания. Иногда они сопровождаются значительными побочными эффектами, включая лимфопению, мультифокальную лейкоэнцефалопатию и злокачественные новообразования [ 7 ]. Следовательно, для некоторых пациентов может быть более благоприятным придерживаться относительно безрискового диетического подхода, который может снизить прогрессирование заболевания, не влияя на иммунный ответ. В заключение следует отметить, что кетогенная диета заслуживает дальнейшего изучения с целью лечения прогрессирующего рассеянного склероза, для которого в настоящее время не существует лечения.
