Особого рассмотрения требует новый препарат Лейковир, который сейчас широко обсуждается в средства массовой информации Российской Федерации.
Пока опубликовано только одно небольшое клиническое исследование на портале neurodoc.ru [32], на основании которого этот препарат позиционируется как новый метод патогенетического лечения РС. Согласно инструкции к препарату, зарегистрированному для лечения РС в Республике Беларусь он представляет собой фиксированную комбинацию кладрибина и рибавирина в виде кишечно-растворимых таблеток. При анализе информации предрегистрационного клинического исследования возникает ряд вопросов относительно потенциальной эффективности и безопасности такой комбинации, а также качества проведенного клинического исследования и достоверности его результатов!
Анализ исследования был осуществлен на основании публикации [32], тогда как протокол исследования в открытом:
доступе обнаружить не удалось. Также нет доступных данных о фармакодинамихе и факмакокинетике этого препарата, что контрастирует с хорошо изученными свойствам кладрибина в таблетках, разрешенного к использовани при РС в странах Европейского Союза и США.
По данным публикации [32], эффективность и безопасность Лейковира (кладрибин + рибавирин) у больных РС
изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебо
контролируемом многоцентровом клиническом исследовании 1-ИП фазы, которое было проведено вдвух медицинских центрах: Республиканском научно-практическом центре
неврологии и нейрохирургии и 9-Й городской клиническо
больнице Республики Беларусь. Целью исследования было
изучение клинической эффективности, переносимости, безопасности препарата Лейковир у 65 пациентов с РС, причем включались пациенты как с РРС, так и с ВПРС которым назначали препарат или плацебо, Общая длительность исследования 76 нед (19 мес или 1,6 года), из которых только в течение 20 нед пациенты получали лечение.
При этом использовались две дозы: при РРС пациентам
назначали препарат в дозе (мг/кг массы тела), 2 раза меньшей, чем при ВПРС.
Таким образом, в этом исследовании, включавшем небольшое число пациентов с разными типами течения РС, на основе 1,6 года наблюдения оценивали эффективность лечения РС по сравнению с плацебо, В представленном материале не указано, как проводилась рандомизация на активную группу и группу сравнения, как исходно характеризовались эти пациенты, В электронной презентации результатов этого исслелования [35] отмечено, что активный препарат получал 31 больной, а плацебо — 34. Там же указано,
что ВПРС имели 12 (38,7%) из 31 больного вактивной группе и сушественно больше — 19 (55,9%) из 34 пациентов -— в
группе плацебо. Молодых пациентов (в возрасте до 30 лет),
у которых, ках правило, выше частота обострений, в активной группе было 5 (16,1%), а в группе плацебо — 11 (32,4%), т. е. в 2 раза больше. Ни количество пациентов, ни длительность наблюдения, ни особенности рандомизации не позволяют выявить значимого различия между сравниваесмыми группами.
В качестве критериев оценки эффектипности авторы приводят количество обострений в ходе исследования, данные МРТ (не упомянута методика, с помошью которой анализировали количество активных и новых очагов демиелинизации), степень инвалилизации по EDSS (не подтверждена повторными исследованиями), утомляемость по FIS (fatigue impact scale) и качество жизни по вопроснику FS-36 (Short form-36, краткая форма).
Опубликованный материал этого исслелования [32,
35] не позволяет сделать однозначного заключения об эффективности и безопасности данного препарата, так как:
— не описаны критерии включения/исключения па-
циентов;
— не представлено описание метода рандомизации и
распределения участников по группам;
— не указано, как рассчитывалась статистическая
мощность исследования (требуемое число участников для
получения достоверных результатов о наличии/отсутствии
различий межлу сравниваемыми препаратами);
— не описаны методы статистической обработки полученных результатов;
— использован короткий период наблюдения (около 1
года);
— обследована небольшая выборка пациентов (65 пациентов — З1 и 34 в каждой группе);
— не представлены критерии подтверждения диагноза
РС у пациентов;
— не проведена проверка отсутствия статистически значимых различий в исходных характеристиках групп;
— не упомянуто о наличии или отсутствии пациентов,
выбывших из исследования досрочно;
— указано, что у части пациентов проводилась предшествующая терапия и/или продолжается сопутствующая терапия, однако не уточнено, какие именно препараты использовались (другие препараты для лечения РС, симптоматическая терапия и.т. д.);
— не приведена частота обострений у пациентов до включения в исследование;
— не подтвеждено прогрессирование инвалидизации;
Пересчет результатов сравнения по основному критерию эффективности (частота обострений) не позволил подтвердить вывод авторов о преимуществе Лейковира перед плацебо.
При расчетах с использованием точного критерия
Фишера, который применяется для оценки различий между
группами по качественному признаку при небольшой выборке, оказалось, что при количестве обострений 4 у 31 пацисита в активной группе и 10 у 34 пациентов в группе плацебо уровень статистической значимости различий составил >0,05, отношение рисков — 0.439 (95% доверительный интервал 0,122-1,253), а это свидетельствует об отсутствии достоверных различий между сравниваемыми группами.
Оценка динамики инвалидизации по EDSS не может
приниматься во внимание, так как она была проведена без
обязательного уточнения “шага показателя” в зависимости
от базовых урорней EDSS и без подтверждения динамики
при повторных обследованиях.
В опубликованном материале минимально представлена характеристика безопасности этого комбинированного препарата, Авторы исследования предполагают, что изучаимая комбинация действующих веществ имест синергизм действия, что никах не обоснопывастся и не представляется однозначно фармакологически целесообразным.
Нерациональность комбинации двух лекарственных
веществ (кладрибин + рибавирин), входящих в состав препарата Лейковир, обусловлено пересечением путей их метаболизма — для перехода этих веществ в активную форму необходимо внутриклеточное фосфорилирование, При одновременном приеме клалрибина с другим веществом, также требующим внутриклеточного фосфорилирования, активация кладрибина может тормозиться, что приводит к снижению его эффективности. В литературе описано клиническое наблюдение снижения эффективности кладрибииа на фоне приема ламивудина, который для перехода в активную форму так же должен подвергаться внутриклеточному фосфорилированию. Поскольку фосфорилирование этих сочлинений осуществляется разными ферментами, то, вероятно, подавление фосфорилирования будет
результатом истощения внутриклеточного пула остатков
фосфорной кислоты.
Нежелательность комбинирования кладрибина с препаратами, требующими внутриклеточного фосфорилирования (в том числе с рибавирином, ламивудином, ставудином, зидовудином), рибавирина с зидовудином и ставуднном, а также ламивудина с кладрибином закреплена в инструкциях по медицинскому применению кладрибина, рибавирина и ламивудина. В качестве косвенного признака того, что рибавирин негативно влияет на эффективность клалрибина, можно рассматривать и очень умеренную лейкопению на фоне приема Лейковира, наблюдавшуюся в ходе исследования этого препарата [32, 35].
Снижение числа активированных лимфоцитов является прямым фармакодинамическим эффектом кладрибина, и именно отсутствие снижения числа лимфоцитов на фоне приема кладрибина указывает на наличие нежелательного взаимодействия между кладрибином и ламивудином. Взаимодействие препаратов также может существенно изменить профиль их безопасности.
Таким образом, обсуждаемый препарат, по опубликованным данным, пока не может рассматриваться в качестве эффективного и безопасного лекарственного средства для лечения РС
ввиду отсутствия надлежаще проведенных клинических
исследований и возможной нерациональности комбинации рибавирин + кладрибин. Для оценки эффектявности, безопасности и переносимости данного лечения необходимо клиническое исследование 3 фазы. Конечно, такое исследование не должно включать плацебо, необходим дизайн сравнения с препаратом с доказанной эффективностью, например с высоходозным интерфероном бета или терифлуномидом. Только на основе такого исследования можно обсуждать возможность регистрации и использования Лейковира Россияйской Федерации.
В настоящее время во всех странах активно ‹обсуждаются вопросы повышенной ответственности регуляторных органов здравоохранения при оказании адекватной помощи молодым пациентам с РС. На фоне экономии и рационального использования выделяемых средств для покрытия стоимости терапии, что актуально и для Российской Федерации, и для Республики Беларусь.
Авторы
Бойко А.Н. Спирин Н.Н. Власов Я.В. Захарова М.Н.
Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. М.И. Пирогова.
