• о журнале
  • контакты
  • Помощь «Журналу G35»
SG35 - Журнал новости рассеянного склероза
  • Рассеянный Склероз
    • Симптомы РС
    • Исследования РС
    • Лечение РС
    • Восстановление
    • Разгадка тайн РС
    • Случай-X
    • Мнение эксперта
    • Нетрадиционные подходы
  • МРТ
  • Альцгеймер
  • БАС
  • Паркинсон
  • ПИТАНИЕ
  • Нейро обзор
  • Вебинары
  • Помощь
Нет Результата
Посмотреть все результаты
  • Рассеянный Склероз
    • Симптомы РС
    • Исследования РС
    • Лечение РС
    • Восстановление
    • Разгадка тайн РС
    • Случай-X
    • Мнение эксперта
    • Нетрадиционные подходы
  • МРТ
  • Альцгеймер
  • БАС
  • Паркинсон
  • ПИТАНИЕ
  • Нейро обзор
  • Вебинары
  • Помощь
Нет Результата
Посмотреть все результаты
SG35 - Журнал новости рассеянного склероза
Нет Результата
Посмотреть все результаты
Главная РС НОВОСТИ Разгадка тайн РС

Нейроиммунология миелопатии, ассоциированной с человеческим Т-лимфотропным вирусом типа 1 / тропического спастического парапареза

20.08.2020
в Разгадка тайн РС
18 min read
0
Нейроиммунология миелопатии, ассоциированной с человеческим Т-лимфотропным вирусом типа 1 / тропического спастического парапареза
0
ПОДЕЛИЛОСЬ
87
ПРОСМОТРЫ
Поделится в FacebookПоделится в ВКПоделится в Twitter

Секция вирусной иммунологии, Отдел нейроиммунологии и нейровирологии, Национальный институт неврологических расстройств и инсульта, Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд, США

Человеческий Т-лимфотропный вирус типа 1 (HTLV-1) является этиологическим агентом как взрослого Т-клеточного лейкоза / лимфомы, так и связанной с HTLV-1 миелопатии / тропического спастического парапареза (HAM / TSP). HAM / TSP клинически характеризуется хроническим прогрессирующим спастическим парапарезом, недержанием мочи и легкими сенсорными нарушениями. Учитывая хорошо описанные клинические проявления и патофизиологию, сходную с прогрессирующими формами рассеянного склероза (РС), HAM / TSP является идеальной системой для лучшего понимания других нейроиммунологических расстройств, таких как РС. С момента открытия HAM / TSP было опубликовано большое количество клинических, вирусологических, молекулярных и иммунологических исследований. Взаимодействие «хозяин-вирус» и иммунный ответ хозяина играют важную роль в развитии HAM / TSP. Циркулирующие Т-клетки, инфицированные HTLV-1, проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и вызывают иммунопатогенный ответ против вируса и, возможно, компонентов ЦНС. Повреждение нервной системы и последующая дегенерация могут вызвать тяжелую инвалидность у пациентов с HAM / TSP. Незначительный прогресс был достигнут в открытии объективных биомаркеров для классификации стадий и прогнозирования прогрессирования заболевания, а также в разработке молекулярной таргетной терапии, основанной на основных патологических механизмах. Мы рассматриваем недавнее понимание иммунопатологического механизма HAM / TSP и обсуждаем неудовлетворенную потребность в исследованиях этого заболевания. Незначительный прогресс был достигнут в открытии объективных биомаркеров для классификации стадий и прогнозирования прогрессирования заболевания, а также в разработке молекулярной таргетной терапии, основанной на основных патологических механизмах. Мы рассматриваем недавнее понимание иммунопатологического механизма HAM / TSP и обсуждаем неудовлетворенную потребность в исследованиях этого заболевания. Незначительный прогресс был достигнут в открытии объективных биомаркеров для классификации стадий и прогнозирования прогрессирования заболевания, а также в разработке молекулярной таргетной терапии, основанной на основных патологических механизмах. Мы рассматриваем недавнее понимание иммунопатологического механизма HAM / TSP и обсуждаем неудовлетворенную потребность в исследованиях этого заболевания.

Введение

Человеческий Т-лимфотропный вирус типа 1 (HTLV-1) — первый обнаруженный ретровирус человека, которым заражено 10-20 миллионов человек во всем мире ( Poiesz et al., 1980 ; de The and Bomford, 1993 ). К высокоэндемичным регионам относятся южная часть Японии, Карибский бассейн, Южная Америка, Центральная и Южная Африка, Ближний Восток и Центральная Австралия. Хотя большинство инфицированных людей остаются бессимптомными носителями (AC) на протяжении всей жизни, примерно у 2–5% развивается Т-клеточная лейкемия / лимфома (ATLL) у взрослых ( Uchiyama et al., 1977 ), а еще у 0,25–3,8% развивается HTLV-1-ассоциированный миелопатия / тропический спастический парапарез (HAM / TSP) ( Gessain et al., 1985 ; Osame et al., 1986). HTLV-1 также был связан с другими хроническими воспалительными заболеваниями, включая увеит, миозит, дерматит и инфильтративный пневмонит в легких ( Gessain and Mahieux, 2012 ). HTLV-1 может передаваться половым путем, при внутривенном употреблении наркотиков и при грудном вскармливании от матери к ребенку. Хотя ATLL в основном ассоциируется с грудным вскармливанием, HAM / TSP может проявляться у инфицированных людей всеми путями передачи ( Yamano and Sato, 2012 ). Средний возраст начала заболевания составляет 40–50 лет, и частота возникновения у женщин выше, чем у мужчин ( Gessain and Mahieux, 2012).). Взаимодействие между иммунной системой хозяина и клетками, инфицированными HTLV-1, регулирует развитие HAM / TSP. В частности, считается, что HTLV-1-специфические CD8-позитивные цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) против HTLV-1 играют ключевую роль в развитии HAM / TSP ( Matsuura et al., 2010 ; Saito, 2014 ). Было продемонстрировано, что два вирусных регуляторных белка HTLV-1, Tax и базовый фактор лейциновой застежки-молнии (HBZ) HTLV-1, вовлечены в инфекционность и пролиферацию HTLV-1 ( Matsuoka and Jeang, 2011). Tax были интенсивно изучены, потому что Tax индуцирует экспрессию многих клеточных генов и, следовательно, способствует активации и пролиферации клеток, наблюдаемых в HAM / TSP. Недавно было установлено, что HBZ играет критическую роль в воспалении и патогенезе HAM / TSP ( Enose-Akahata et al., 2017 ). Хотя HAM / TSP не представляет прямой угрозы для жизни, заболевание серьезно влияет на качество жизни пациентов ( Olindo et al., 2006 ; Coler-Reilly et al., 2016 ), и нет удовлетворительного лечебного лечения. Здесь мы рассматриваем наше недавнее понимание иммунопатогенеза и клинических особенностей HAM / TSP и обсуждаем необходимость продолжения фундаментальных и клинических исследований.

Т-лимфотропный вирус человека типа 1

HTLV-1 относится к дельте-ретровирусы рода Orthoretrovirinae подсемейства ретровирусов. HTLV-1 интегрирует одну копию провируса в геном клетки-хозяина ( Cook et al., 2012 ). Провирусный геном HTLV-1 содержит структурные гены gag , pol и env, фланкированные длинным концевым повтором на обоих 5′- и 3′-концах. HTLV-1 геном также имеет рХ область закодированы несколько генов , в том числе вспомогательных налога , рекса, p12 , p21 , P30 , P13 , и HTLV-1 основным фактором лейциновой молнии ( HBZ ) (Мацуока и Джеанг, 2007 ). Вирусные гены транскрибируются из 5’LTR, но только HBZ, кодируемый на минус-цепи провируса, транскрибируется из 3’LTR. Два из этих дополнительных генов, tax и hbz , играют ключевую роль в патогенезе HTLV-1. HTLV-1 Tax представляет собой транскрипционный трансактиватор репликации вируса и индуцирует экспрессию множества клеточных генов путем активации путей NF-κB и CREB / ATF ( Matsuoka and Jeang, 2011 ). Налог связан со многими характерными иммунными аномалиями, наблюдаемыми при HAM / TSP, и связан с дисфункцией иммунных клеток пациентов с HAM / TSP ( Enose-Akahata et al., 2017 ). Ex vivo, Tax-белок спонтанно экспрессируется в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) после культивирования без какой-либо экзогенной стимуляции ( Hanon et al., 2000a ), и уровень налоговой мРНК был значительно выше у пациентов с HAM / TSP, чем у AC ( Yamano et al. ., 2002 ). Tax представляет собой иммунодоминантный антиген, распознаваемый HTLV-1-специфическими цитотоксическими CD8 + Т-клетками (CTL) ( Jacobson et al., 1990 ). Число Tax-специфических CTL значительно повышено, и эти CTL продуцируют провоспалительные цитокины ( Kubota et al., 1998 ) и проявляют активность дегрануляции у пациентов с HAM / TSP, которая сравнима с таковой у AC ( Abdelbary et al., 2011 ). Хотя налог обычно не обнаруживаетсяin vivo , недавний анализ показывает, что белок Tax экспрессируется прерывистыми, но интенсивными всплесками на уровне отдельных клеток ( Billman et al., 2017 ; Mahgoub et al., 2018 ). HBZ играет ключевую роль в росте и выживании лейкозных клеток; однако мало что известно о его роли в иммунопатогенезе HAM / TSP ( Enose-Akahata et al., 2017 ). Поскольку HBZ тесно сотрудничает с Tax, HBZ выполняет функции, противоположные Tax, и модифицирует транскрипцию различных генов хозяина ( Matsuoka and Jeang, 2011 ). HBZ постоянно экспрессируется в инфицированных клетках, поддерживает вирусную латентность ( Philip et al., 2014 ) и способствует пролиферации клеток ATLL ( Satou et al., 2006 ; Arnold et al., 2008).). HBZ взаимодействует с путем CREB / ATF, подавляет трансактивацию, опосредованную Tax, и избирательно ингибирует классический путь NF-κB ( Matsuoka and Jeang, 2011 ). Уровень мРНК HBZ , обнаруженный у пациентов с HAM / TSP, был значительно ниже, чем у пациентов с ATLL, но выше, чем у AC. Более того, экспрессия мРНК HBZ была связана с провирусной нагрузкой и повышением тяжести заболевания у пациентов с HAM / TSP ( Saito et al., 2009 ). HBZ также является иммуногенным белком, распознаваемым клонами HBZ-специфичных CTL; однако HBZ считается более слабым иммуногеном для CTL, чем Tax. HBZ-специфические клоны CTL не могли лизировать клетки ATLL ( Suemori et al., 2009) и HBZ-специфические клоны CTL убивали значительно меньше инфицированных клеток, чем были убиты Tax-специфическими клонами CTL ( Rowan et al., 2014 ). Антительный ответ против HBZ был обнаружен у субъектов, инфицированных HTLV-1, но тест на антитела не смог различить различные клинические исходы ( Enose-Akahata et al., 2013 ). Более низкая иммуногенность HBZ может позволить клеткам, инфицированным HTLV-1, ускользнуть от иммунного ответа хозяина.

Провирусная нагрузка HTLV-1, которая сильно связана с риском развития HAM / TSP, остается относительно стабильной у каждого субъекта, в то время как HTLV-1 вызывает сильную пролиферацию инфицированных Т-клеток ( Bangham et al., 2015 ). Геномное местоположение провируса идентично в каждой клетке отдельного инфицированного клона, но различается между клонами. Интеграция HTLV-1, по-видимому, происходит в генах, ассоциированных с сайтами начала транскрипции и CpG-островом ( Doi et al., 2005 ; Derse et al., 2007 ). Анализ сайтов интеграции провирусов между людьми, инфицированными HTLV-1, показал, что частая интеграция в транскрипционно активные сайты была связана с повышенным уровнем экспрессии Tax ( Meekings et al., 2008). Более того, у пациентов с HAM / TSP было обнаружено большее количество отдельных HTLV-инфицированных клонов Т-клеток, чем у AC ( Gillet et al., 2011 ). Частота спонтанных экспрессирующих Tax клеток значительно выше в клонах с низкой численностью, чем в клонах с высокой численностью ( Melamed et al., 2013 ). Эти результаты показывают, что олигоклональная пролиферация HTLV-1-инфицированных клеток не учитывает развитие HAM / TSP, а клональная экспансия инфицированных клеток может контролироваться иммунным ответом хозяина на Tax или другим вирусным фактором, таким как HBZ в HAM / TSP. пациенты.

Текущие темы: Чрезвычайно высокая распространенность в Центральной Австралии

Одной из горячих тем HTLV-1 является высокая распространенность в Центральной Австралии, где более 40% взрослых коренного населения в некоторых отдаленных общинах инфицированы HTLV-1c ( Einsiedel et al., 2016b ). Инфекция HTLV-1 в австрало-меланезийском регионе наблюдалась в начале 1990-х годов ( Gessain and Cassar, 2012 ), но высокие показатели распространенности в Центральной Австралии не были признаны до недавнего времени. Как обсуждается ниже, HTLV-1c является одним из генетических подтипов HTLV-1, который встречается только в Океании. Последовательность HTLV-1 в подтипе c, который инфицирует коренных австралийцев, демонстрирует высокое генетическое разнообразие, в то время как вариабельность последовательности в подтипе a, который является наиболее распространенным во всем мире, очень низка ( Cassar et al., 2013). Считается, что высокое разнообразие последовательностей в HTLV-1c связано с длительным периодом эволюции изолированных популяций, живущих на разных островах Тихого океана ( Gessain and Cassar, 2012 ). В нескольких исследованиях сообщалось, что общими клиническими проявлениями инфекции HTLV-1 у коренных австралийцев являются бронхоэктазы и инфекции кровотока, которые связаны с более высокой провирусной нагрузкой HTLV-1c ( Einsiedel et al., 2014a , 2016a). Эти результаты согласуются с предполагаемой иммунопатологией воспалительных заболеваний, связанных с HTLV-1, при которых более высокая провирусная нагрузка вызывает различные иммунологические нарушения. Мало что известно о более распространенных заболеваниях, вызываемых HTLV-1, включая HAM / TSP и ATLL, и лишь несколько случаев были описаны среди коренного населения Центральной Австралии ( Einsiedel et al., 2014b ). Наши знания о глобальной распространенности HTLV-1 все еще недостаточны, а риск ретровируса для общественного здравоохранения во всем мире недооценивается. По-видимому, дальнейший анализ необходим для клинических и фундаментальных исследований для выяснения патогенетических, иммунологических и онкогенных механизмов этого неизвестного варианта HTLV-1.

Факторы риска

Провирусная нагрузка

Повышенная провирусная нагрузка (PVL) HTLV-1 является основным фактором риска развития HAM / TSP у субъектов, инфицированных HTLV-1. PVL HTLV-1 измеряется как количество копий ДНК HTLV-1 на PBMC и обычно выражается как процент инфицированных PBMC. PVL у пациентов с HAM / TSP в 16 раз выше, чем у носителей, и связан с повышенным риском прогрессирования заболевания ( Nagai et al., 1998 ). Этот высокий PVL связан с множественными иммунологическими нарушениями, которые способствуют развитию HAM / TSP. По сравнению с AC, пациенты с HAM / TSP имеют более высокий уровень спонтанной пролиферации лимфоцитов ( Sakai et al., 2001 ; Pinto et al., 2011 ), повышенную экспрессию HTLV-1 и, что важно, более высокую частоту специфического для HTLV-1 CD8. +Т-клетки ( Kubota et al., 2000 ; Yamano et al., 2002 ), которые считаются важными медиаторами повреждения центральной нервной системы (ЦНС). PVL значительно повышен в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с HAM / TSP, чем у AC и HTLV-1-инфицированных пациентов с другими неврологическими расстройствами ( Puccioni-Sohler et al., 2007 ). Кроме того, более высокий PVL также обнаруживается в спинномозговой жидкости, чем в PBMC HAM / TSP ( Nagai et al., 2001 ; Brunetto et al., 2014 ), и коррелирует с атрофией спинного мозга ( Azodi et al., 2017 ). PVL HTLV-1 достигает стабильного уровня у каждого человека ( Matsuzaki et al., 2001), который поддерживается равновесием между пролиферацией инфицированных клеток и их элиминацией активированными CTL ( Bangham, 2003 ). Хотя более высокий PVL явно связан с развитием HAM / TSP, только повышенный PVL является неполным требованием, поскольку небольшая меньшая часть AC с высокой провирусной нагрузкой также может развивать HAM / TSP. Учитывая, что PVL HTLV-1 выше в ACs, генетически связанных с пациентами с HAM / TSP, чем в AC, не связанных с HAM / TSP ( Nagai et al., 1998 ), генетические факторы могут вносить вклад в репликацию HTLV-1.

Генетические факторы хозяина

Несколько генетических факторов хозяина, включая человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) и полиморфизм генов, не относящихся к HLA, влияют на возникновение HAM / TSP ( Saito and Bangham, 2012 ). Генотип HLA класса I определяет специфичность и эффективность их CD8 + Т-клеточного ответа и, следовательно, оказывает большое влияние на провирусную нагрузку и риск развития HAM / TSP. Обладание геном HLA-класса I HLA-A * 02 и Cw * 08 было связано со значительным снижением как PVL HTLV-1, так и риска HAM / TSP ( Jeffery et al., 1999 , 2000 ; Catalan-Soares et al. al., 2009 ), в то время как у людей с HLA-классом I HLA-B * 5401 и классом II HLA-DRB1 * 0101 была указана предрасположенность к развитию с HAM / TSP (Джеффри и др., 1999 , 2000 ). Анализ генетических факторов хозяина, не относящихся к HLA, показал, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в небольшом количестве генов-кандидатов влияют на риск развития HAM / TSP. Промотор фактора некроза опухоли (TNF) -α -863 A ( Vine et al., 2002 ) и более длинные аллели повторов CA промотора матричной металлопротеиназы (MMP) -9 ( Kodama et al., 2004 ) были связаны с восприимчивостью к заболеванию, тогда как аллели интерлейкина (IL) -10-592 A ( Sabouri et al., 2004 ), стромального фактора-1 + 801 A и IL-15 + 191 ° C ( Vine et al., 2002 ) были связаны с защитным действием . Частота аллеля промотора IL6 -634C была выше среди пациентов с HAM / TSP, чем среди AC в Бразилии (Gadelha et al., 2008 ). SNP rs8099917 гена IL28B, как сообщалось, был связан с HAM / TSP в Бразилии ( Assone et al., 2014 ). Сообщалось о семейных кластерах HAM / TSP, но генетический анализ не смог выявить какие-либо гены, связанные с заболеванием, из-за небольшого числа случаев ( Nozuma et al., 2014 , 2017 ). Для выявления генов восприимчивости HAM / TSP может быть полезен всесторонний анализ генетики хозяина в выборке большего размера и случаях с упором на семейную кластеризацию.

Генотип HTLV-1

HTLV-1 подразделяется на семь основных генетических подтипов (1a – 1g) на основе нуклеотидного разнообразия его LTR-области, включая космополитический подтип (подтип 1a), меланезийский / австралийский подтип (подтип 1c) и пять африканских подтипов (подтип 1b, 1d, 1e, 1f и 1g) ( Verdonck et al., 2007 ). Космополитический подтип далее делится на пять подтипов ( Proietti et al., 2005 ), и в глобальном масштабе наиболее распространенным генотипом HTLV-1 является трансконтинентальный подтип ( Gessain and Cassar, 2012 ). HTLV-1 имеет чрезвычайно низкую генетическую изменчивость, хотя между географическими изолятами существуют незначительные различия ( Komurian et al., 1991 ). В большинстве исследований генотипа HTLV-1 не сообщалось об отсутствии корреляции между заменами нуклеотидов и риском HAM / TSP (Mahieux et al., 1995 ), а недавний анализ полной последовательности HTLV-1 не смог обнаружить какие-либо HAM / TSP-специфические мутации ( Pessoa et al., 2014 ; Nozuma et al., 2017 ). Однако сообщается, что трансконтинентальный подтип HTLV-1 чаще обнаруживается у пациентов с HAM / TSP, чем в AC на юге Японии, где сосуществуют трансконтинентальный и японский подтипы HTLV-1 ( Furukawa et al., 2000 ; Nozuma et al. ., 2017 ). Пациенты с HAM / TSP с трансконтинентальным подтипом показали более низкие уровни экспрессии мРНК HBZ ( Yasuma et al., 2016 ) и более высокие уровни CXCL10, который был предложен в качестве прогностического биомаркера для HAM / TSP ( Naito et al., 2018). В разных подгруппах HTLV-1 выявлены разные паттерны экспрессии генов-хозяев ( Naito et al., 2018 ), что также может способствовать более высокой заболеваемости HAM / TSP, инфицированным трансконтинентальным подтипом.

Иммунный ответ хозяина на HTLV-1

Невропатология

Основным патологическим признаком HAM / TSP является хроническое воспаление с диффузной дегенерацией по всей центральной нервной системе ( Izumo et al., 2000 ). Спинной мозг демонстрирует потерю миелина и аксонов симметрично в латеральном и заднем столбах грудного отдела с воспалением серого и белого вещества, особенно на грудном уровне ( Iwasaki, 1990 ; Yoshioka et al., 1993 ). Эти поражения связаны с периваскулярной и паренхиматозной лимфоцитарной инфильтрацией с соответствующей потерей аксонов, демиелинизацией, реактивным астроцитозом и фибриллярным глиозом ( Umehara et al., 1993 ). CD4 + и CD8 +клетки были равномерно распределены в активных воспалительных поражениях, в то время как преобладание клеток CD8 + и высокий уровень интерферона (IFN) -γ наблюдались в хронической стадии заболевания ( Umehara et al., 1993 ; Aye et al., 2000 ). Недавнее радиологическое исследование также продемонстрировало, что более атрофический спинной мозг при HAM / TSP был связан с более высоким процентом воспалительных CD8 + T-клеток и HTLV-1 PVL в CSF ( Azodi et al., 2017 ). Было определено, что инфицированные HTLV-1 клетки представляют собой лимфоциты CD4 + в центральной нервной системе (ЦНС) ( Matsuoka et al., 1998 ), а HTLV-1 Tax-специфические CTL могут быть обнаружены в спинном мозге ( Matsuura et al. , 2015 г.). Не было показано, что HTLV-1 активно инфицирует нейроны, олигодендроциты или микроглию in vivo ( Lepoutre et al., 2009 ). Изменение плотных контактов между эндотелиальными клетками в сосудистой сети вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера (BBB) ​​с последующей трансмиграцией Т-клеток в ЦНС при HAM / TSP ( Afonso et al., 2007 , 2008 ). Более высокие уровни MMP-2 и MMP-9 были обнаружены в спинномозговой жидкости и в инфильтрирующих периваскулярных мононуклеарных клетках в активных очагах поражения ЦНС, что указывает на то, что MMP-2 и MMP-9 могут играть ключевую роль в распаде ГЭБ в HAM / TSP. пациенты ( Umehara et al., 1998). Молекулы клеточной адгезии, такие как молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), молекула адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1) и молекула клеточной адгезии 1 (CADM1 / TSLC1), а также активированная молекула адгезии клеток лейкоцитов (ALCAM / CD166) показали, что они модулируются Tax ( Valentin et al., 1997 ; Nejmeddine et al., 2009 ; Curis et al., 2016 ; Manivannan et al., 2016 ). Поэтому повышенная экспрессия молекул адгезии может способствовать привлечению и миграции лимфоцитов, инфицированных HTLV-1, через эндотелий BBB.

Цитотоксические Т-лимфоциты

Считается, что ответ цитотоксических Т-клеток (CTL) CD8 + играет важную роль в развитии HAM / TSP. Одной из наиболее заметных особенностей клеточного иммунного ответа у пациентов с HAM / TSP является то, что количество HTLV-1-специфических CTL значительно выше в PBMC по сравнению с AC ( Jacobson et al., 1990 ; Kubota et al., 2003 ) . Иммунодоминантный антиген, распознаваемый HTLV-1-специфическими CTL, представляет собой белок Tax, особенно связанный с HLA-A * 0201 ( Jacobson et al., 1990 ). Эти вирус-специфические CTL, проникая в поражения ЦНС, продуцируют провоспалительные цитокины и проявляют дегранулятивную активность ( Kubota et al., 1998 ; Yamano et al., 2002 ; Abdelbary et al., 2011). Частота Tax-специфических CD8 + Т-клеток также выше в CSF, чем в PBMC, и пропорциональна PVL HTLV-1 ( Greten et al., 1998 ; Nagai et al., 2001 ). Tax-специфические CTL также были обнаружены в паренхиме спинного мозга ( Matsuura et al., 2015 ). Считается, что сильный Tax-специфический ответ CTL контролирует репликацию вируса и играет ключевую роль в развитии HAM / TSP. Хотя экспрессия Tax обычно подавляется в инфицированных клетках in vivo ( Hanon et al., 2000b ), ответ CTL на Tax хронически активируется, что подразумевает частое воздействие вновь синтезированного белка Tax in vivo ( Rende et al., 2011). Анализ отдельных клеток показал, что белок Tax экспрессируется прерывистыми, но интенсивными выбросами ( Billman et al., 2017 ; Mahgoub et al., 2018 ). Недавно экзосомы, содержащие Tax, были обнаружены в безвирусной спинномозговой жидкости пациентов с HAM / TSP и, следовательно, также могут быть мишенью для CTL ( Anderson et al., 2018 ). Эти механизмы могут помочь поддерживать устойчиво активированные ответы CTL на HTLV-1. HBZ также является иммуногенным белком, распознаваемым клонами HBZ-специфических CTL, а HBZ-специфические CTL выявляются у пациентов с ATLL или HAM / TSP и AC ( Suemori et al., 2009 ; Macnamara et al., 2010). HTLV-1-инфицированных индивидуумов с классом HLA я аллели сильное связывание HBZ и HBZ-специфического ответа ЦТЛ было показано, что связано с более низкой провирусной нагрузкой и снижением риска HAM / TSP ( Макнамара и др . , 2010 ; Hilburn и др др., 2011 ). Однако по сравнению с Tax-специфическими CTL, HBZ-специфические CTL реже присутствуют в периферической крови и убивают меньше HTLV-1-инфицированных клеток in vitro ( Macnamara et al., 2010 ; Rowan et al., 2014 ). В то время как HBZ непрерывно экспрессируется в инфицированных HTLV-1 клетках in vivo, иммуногенность HBZ ниже по сравнению с Tax, что указывает на то, что HTLV-1 может ускользать от иммунного ответа хозяина и сохранения латентного периода вируса. С терапевтической точки зрения усиление иммунных ответов против HBZ или идентификация эпитопов HBZ, которые могут вызывать более сильный ответ CTL в HAM / TSP, могут иметь клиническую пользу.

Т-хелперные клетки

CD4 + хелперные Т-клетки необходимы как для ответа ЦТЛ, так и для реактивности В-клеток против HTLV-1. В воспалительных клетках ЦНС на ранних стадиях HAM / TSP преобладают CD4 + Т-клетки с относительно высокой провирусной нагрузкой и повышенной экспрессией Tax и IFN-γ ( Umehara et al., 1993 ; Furuya et al., 1997 ; Moritoyo и др., 1999 ). Наиболее распространенным антигеном HTLV-1, распознаваемым CD4 + Т-клетками, является белок Env ( Kitze et al., 1998 ; Goon et al., 2004 ). Частота специфичных для HTLV-1 CD4 + Т-клеток была выше у пациентов с HAM / TSP, чем у AC с аналогичным PVL ( Goon et al., 2004 ;Nose et al., 2007 ). Кроме того, фенотип противовирусного Th1 также преобладает среди HTLV-1-специфичных CD4 + Т-клеток у пациентов с HAM / TSP ( Goon et al., 2002 ) и более высокой частотой IFN-γ, TNF-α и IL- 2, секретирующие CD4 + Т-клетки, было продемонстрировано у пациентов с HAM / TSP по сравнению с AC с аналогичным PVL ( Goon et al., 2002 , 2003 ). HTLV-1-инфицированные CD4 + Т-клетки секретируют IFN-γ ( Hanon et al., 2000b ; Araya et al., 2014 ), а частота IFN-γ-секретирующих HTLV-1-специфических CD4 +Было показано, что количество Т-клеток выше у пациентов с HAM / TSP, чем у бессимптомных носителей HTLV-1 с аналогичной провирусной нагрузкой ( Goon et al., 2002 ). Иммуногенетический анализ также показывает, что обладание HLA-DRB1 * 0101 связано с восприимчивостью к HAM / TSP в Японии ( Jeffery et al., 1999 ). Было продемонстрировано, что инфицированные HTLV-1 Т-клетки, которые коэкспрессируют Th1-маркер CXCR3 и продуцируют T-bet и IFN-γ, присутствуют в ЦНС ( Araya et al., 2014 ). При стимуляции IFN-γ астроциты продуцируют CXCL10, который привлекает больше CXCR3 + T-клеток, включая больше инфицированных клеток, в ЦНС ( Ando et al., 2013). Эти клетки также продуцируют провоспалительные цитокины, такие как IFN-γ, который стимулирует астроциты, дополнительно создавая воспалительную петлю положительной обратной связи с последующим повреждением тканей в ЦНС ( Yamano and Coler-Reilly, 2017 ).

Регуляторные Т-клетки

HTLV-1 преимущественно и постоянно инфицирует CD4 + CD25 + Т-лимфоциты in vivo ( Yamano et al., 2005 ). CD4 + CD25 + Т-клетки, называемые Treg, вносят вклад в поддержание иммунологической самотолерантности, подавляя активацию и пролиферацию аутореактивных лимфоцитов ( Sakaguchi et al., 2001 ). У пациентов с HAM / TSP CD4 + CD25 + Т-клетки содержат большее количество HTLV-1 PVL и уровни экспрессии мРНК налога HTLV-1, чем в клетках CD4 + CD25 -, и индуцируют различные цитокины, включая INF-γ ( Yamano et al. , 2004 г.). HTLV-1-инфицированные CD4 + CD25 + Т-клетки не были функционально супрессивными, но, скорее, было показано, что они стимулируют и увеличивают HTLV-1 Tax-специфические CD8 + Т-клетки ( Yamano et al., 2004 ). У пациентов с HAM / TPS уровни экспрессии вилочного бокса P3 (FoxP3) были снижены в CD4 + CD25 + Т-клетках по сравнению с ACs и здоровым контролем ( Yamano et al., 2005 ; Oh et al., 2006 ). Кроме того, трансдукция Tax снижает экспрессию мРНК FoxP3 и ингибирует подавляющую функцию CD4 + CD25 + Т-клеток, выделенных от здоровых доноров ( Yamano et al., 2005). HTLV-1 преимущественно инфицирует клетки, экспрессирующие CC-хемокиновый рецептор 4 (CCR4) + CD4 + Т-клетки через лиганд CCR4 (CC-хемокиновый лиганд (CCL) 22), который продуцируется Tax ( Hieshima et al., 2008 ). У пациентов с HAM / TSP частота продуцирующих IFN-γ CD4 + CD25 + CCR4 + Т-клеток была увеличена и коррелировала с активностью и тяжестью заболевания ( Yamano et al., 2009 ). Моноклональные антитела против CCR4 эффективно снижали провирусную нагрузку и провоспалительные цитокины в PBMC у пациентов с HAM / TSP ( Araya et al., 2014 ; Yamauchi et al., 2015). Клинические испытания моноклональных антител против CCR4 были проведены и показали многообещающие результаты ( Sato et al., 2018a ).

Ответ антител

Сообщалось об устойчивых гуморальных иммунных ответах против антигенов HTLV-1 ( Osame et al., 1986 ; Kitze et al., 1996 ; Enose-Akahata et al., 2012 ), и предполагалось, что синтез антител может быть связан с обоими защитные и патогенные функции при HAM / TSP. Интратекальный антительный ответ на HTLV-1 обратно коррелирует с более высоким PVL и худшим прогнозом ( Puccioni-Sohler et al., 1999 ). Пациенты с HAM / TSP обычно имеют более высокий титр антител к HTLV-1, чем AC с аналогичной провирусной нагрузкой HTLV-1 ( Nagasato et al., 1991 ; Kira et al., 1992 ; Ishihara et al., 1994 ) и ATLL пациенты ( Enose-Akahata et al., 2012). HTLV-1-Tax-специфические антитела повышены у пациентов с HAM / TSP по сравнению с пациентами как с AC, так и с ATLL ( Lal et al., 1994 ; Chen et al., 1997 ), а HTLV-1-специфические антитела могут отличать HAM / TSP от AC и ATLL ( Enose-Akahata et al., 2012 ). Однако патогенная роль этих антител в HAM / TSP остается неясной. Сообщалось, что антитела против Tax и Gag p24 перекрестно реагируют с антигенами хозяина, гетерогенным ядерным рибонуклеопротеином A1 (hnRNPA1) и пероксиредозином-1 (PrX-1), соответственно, что указывает на роль молекулярной мимикрии в аутоиммунном патогенезе HAM / TSP. ( Левин и др., 2002 ; Ли и др., 2008). Однако последующий анализ показал, что присутствие hnRNPA1-специфических антител в спинномозговой жидкости не было специфическим для этого заболевания ( Yukitake et al., 2008 ). Недавний анализ показывает, что интратекальные антитела к HTLV-1 значительно повышены у пациентов с HAM / TSP по сравнению с AC, что значительно коррелирует с секретирующими антитела B-клетками (ASC) ( Enose-Akahata et al., 2018 ). Эти результаты предполагают, что повышенные ASC могут способствовать продукции антител в CSF и важности компартмента B-клеток в патогенезе развития HAM / TSP. Более подробный анализ ответа и развития B-клеток, включая взаимодействия B-клеток / T-клеток, улучшит наше понимание патологического механизма секреции антител в HAM / TSP.

Экспрессия цитокинов

Повышенная экспрессия и продукция цитокинов были продемонстрированы в периферической крови и поражении ЦНС пациентов с HAM / TSP ( Jacobson, 2002 ). Воспалительные цитокины, такие как IL-1β, TNF-α и IFN-γ, экспрессируются макрофагами, астроцитами и микроглией в активных воспалительных очагах ( Umehara et al., 1993 ). Было показано, что Tax трансактивирует ряд общих γ-цепей цитокинов и рецепторов, таких как IL-2 / IL2R, IL-9, IL-15 / IL-15R и IL-21 / IL-21R ( Enose -Akahata et al., 2017 ). Цитокиновые петли IL-2 / IL-2R и IL-15 / IL-15R, которые вызывают пролиферацию и повышенную цитолитическую активность CD8 +Т-клетки нарушают регуляцию HAM / TSP и вносят свой вклад в различные иммунологические аномалии, характерные для этого расстройства ( Azimi et al., 1999 ). HTLV-1 Tax-специфические CD8 + Т-клетки экспрессировали высокий уровень IL-15Rα (Azimi et al., 2001 ) и индуцировали дегрануляцию и экспрессию IFN-γ при стимуляции IL-15 ( Enose-Akahata et al., 2008 ). Повышенные уровни IL-2, IL-9 и IL-15, вызванные Tax, приводят к активации пути Jak3 / STAT5, а ингибитор Jak3, как было показано, снижает активацию иммунитета in vitro в PBMC от пациентов с HAM / TSP ( Ju et al. , 2011 ). Терапия моноклональными антителами в HAM / TSP с использованием гуманизированных антител к IL-2 Rα показала снижение провирусной нагрузки и спонтанную пролиферацию (Lehky et al., 1998 ), и в настоящее время проводится клиническое испытание гуманизированного Mik-β-1, моноклонального антитела против IL-2 / IL-15 Rβ, с многообещающими ранними результатами ( Waldmann, 2015 ). Селективный ингибитор IL-2 и IL-15 снижает грануляцию и частоту HTLV-1-специфичных CTL ( Massoud et al., 2015 ). Таким образом, увеличение общего семейства γ-цепей цитокинов и рецепторов может быть связано с патогенезом HAM / TSP, где антицитокиновая стратегия может быть многообещающим терапевтическим подходом для HAM / TSP.

экзосома

Экзосомы представляют собой однослойные внеклеточные везикулы, происходящие из эндосомного компартмента в различных типах клеток ( van der Pol et al., 2012 ). Некоторые вирусы используют этот способ внутриклеточной коммуникации для включения вирусных компонентов в экзосомы ( Anderson et al., 2016 ). Неклеточный вирус был обнаружен в сыворотке и спинномозговой жидкости у субъектов, инфицированных HTLV-1 ( Pique and Jones, 2012 ). Экзосомы, полученные из HTLV-1-инфицированных клеток, по-видимому, содержат белок Tax и провоспалительные медиаторы, а также транскрипты вирусной мРНК, включая Tax, HBZ и Env in vitro ( Jaworski et al., 2014 ). По всей видимости, налог направлен на проникновение экзосом путем убиквитинирования ( Shembade and Harhaj, 2010 ;Jaworski et al., 2014 ), который, как было отмечено ранее, является важной мишенью для эндосомного сортировочного комплекса, необходимого для транспортного пути. Действительно, предыдущие исследования показали, что Tax совместно локализуется с органеллами, подвергающимися экзоцитозу ( Alefantis et al., 2005a , b ). Недавний анализ показал, что белок Tax был обнаружен в экзосомах, выделенных из спинномозговой жидкости, ранее обнаруженных как отрицательные по свободному вирусу HTLV-1 у пациентов с HAM / TSP ( Anderson et al., 2018 ). Таким образом, экзосомальный налог может способствовать выработке воспалительных цитокинов посредством упаковки этих цитокинов. Кроме того, было показано, что экзосомы HAM / TSP сенсибилизируют неинфицированные клетки-мишени для лизиса специфическими для HTLV-1 CTL ( Anderson et al., 2018). Таким образом, HTLV-1 Tax в экзосомах может служить источником антигена, который может захватываться резидентными клетками ЦНС и становиться мишенями для лизиса HTLV-1 Tax-специфическими CTL. Экзосомы могут вносить вклад в непрерывную активацию и воспаление, наблюдаемые в HAM / TSP, и могут быть потенциальным биомаркером, на который необходимо нацелить терапевтическое воздействие.

Клинические признаки

HAM / TSP клинически характеризуется хроническим прогрессирующим спастическим парапарезом, недержанием мочи и сенсорными нарушениями. Средний возраст начала заболевания составляет 43,8 года, и, как и при многих других аутоиммунных заболеваниях, частота случаев HAM / TSP выше у женщин, чем у мужчин ( Nakagawa et al., 1995). Слабость нижних конечностей перерастает в аномальную спастическую походку, и некоторые пациенты могут становиться зависимыми от кресел-каталок или даже прикованными к постели. Часто наблюдается гиперрефлексия нижних конечностей, часто сопровождающаяся клонусом и симптомом Бабинского. У некоторых пациентов иногда наблюдается гиперрефлексия верхних конечностей. Заболевание обычно медленно прогрессирует без ремиссии; однако есть подгруппа пациентов с быстрым прогрессированием. Клиническое течение и скорость прогрессирования могут сильно различаться среди пациентов. Старший возраст в начале был связан с более быстрым прогрессированием заболевания ( Olindo et al., 2006 ; Nozuma et al., 2014 ). Среднее время от начала до возникновения потребности в односторонней помощи при ходьбе составляло около 7 лет, а зависимость от инвалидного кресла — 18 лет ( Olindo et al., 2006 ;Coler-Reilly et al., 2016 ). Очень распространены нейрогенные симптомы мочевого пузыря, такие как никтурия, учащение и позывы к позывам, а также запор. Также важно признать, что пациенты с HAM / TSP имеют риск развития ATLL ( Tamiya et al., 1995 ; Coler-Reilly et al., 2016 ).

диагностика

Диагноз HAM / TSP основан на сочетании характерных клинических признаков и подтверждении инфекции HTLV-1, а также на исключении других расстройств, представляющих спастический парапарез ( Yamano and Sato, 2012 ). Диагностические критерии HAM / TSP были первоначально предложены в 1989 г. ( ВОЗ, 1989 ). Модифицированный диагностический критерий обновляется по уровням определения как определенного, вероятного и возможного с серологическими данными и / или обнаружением провирусной ДНК и исключением других заболеваний ( De Castro-Costa et al., 2006 ). Недавно был предложен новый критерий классификации, основанный на активности заболевания, чтобы помочь в обеспечении адекватного лечения HAM / TSP ( Sato et al., 2018b). Для подтверждения инфекции HTLV-1 необходимо продемонстрировать наличие антител к HTLV-1, подтвержденное вестерн-блоттингом и / или положительной ПЦР. В последнее время цифровая капельная ПЦР (ddPCR) используется для количественной оценки более точной PVL путем определения абсолютного числа копий вместо стандартной кривой в ПЦР в реальном времени ( Brunetto et al., 2014 ). Обнаружение антител к HTLV-1 в спинномозговой жидкости необходимо для диагностики HAM / TSP. Исследование спинномозговой жидкости выявило умеренный плеоцитоз лимфоцитов с умеренно повышенным содержанием белка и повышенной концентрацией воспалительных маркеров, таких как неоптерин, CXCL10 и CXCL9 ( Sato et al., 2013). Также необходимо исключить другие расстройства, напоминающие HAM / TSP, такие как рассеянный склероз (MS), оптический нейромиелит и сдавление спинного мозга. Нейровизуализация необходима для исключения других заболеваний, но не специфична для HAM / TSP. Типичная МРТ показала атрофию спинного мозга, особенно в хронической фазе, без изменения интенсивности. Однако у некоторых пациентов с тяжелым парапарезом и быстрым прогрессированием наблюдается отек спинного мозга с гиперинтенсивностью Т2 ( Umehara et al., 2007 ). Недавнее развитие количественных методов МРТ показало, что площади поперечного сечения спинного мозга коррелировали с клинической инвалидностью, частотой CD8 + Т-лимфоцитов и ЦСЖ у пациентов с HAM / TSP ( Azodi et al., 2017). Очевидно, что надежные неинвазивные биомаркеры, которые коррелируют с активностью заболевания, необходимы для информирования о соответствующем лечении (ах) HAM / TSP.

лечение

Большинство терапевтических испытаний HAM / TSP нацелено на подавление или модуляцию иммунного ответа или снижение провирусной нагрузки HTLV-1 в попытке снизить риск или изменить течение заболевания. Кортикостероиды чаще всего используются для уменьшения воспаления спинного мозга, особенно на ранней стадии. Двигательную инвалидность можно улучшить с помощью стероидов ( Nakagawa et al., 1996 ; Croda et al., 2008 ), но улучшение обычно не является устойчивым и трудно переносимым из-за различных побочных эффектов стероидов. IFN-α представляет собой терапевтическое средство, эффективность которого была продемонстрирована в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях ( Izumo et al., 1996 ; Arimura et al., 2007). Однако терапевтический эффект невелик. Ингибиторы обратной транскриптазы, которые используются против ВИЧ-1, не были эффективны против HTLV-1 в клинических испытаниях ( Taylor et al., 2006 ; Macchi et al., 2011 ). Совсем недавно гуманизированное моноклональное антитело против CCR4, могамулизумаб, эффективно снижало как PVL, так и воспалительную активность в клетках, полученных от пациентов с HAM / TSP ( Yamauchi et al., 2015 ). Клинические испытания фазы 1/2а продемонстрировали безопасность и краткосрочную эффективность могамулизумаба у пациентов с HAM / TSP ( Sato et al., 2018a ). Моноклональные антитела против IL-2 Rα приводили к уменьшению PVL и спонтанной пролиферации ( Lehky et al., 1998), и клинические испытания гуманизированного Mik-β-1, моноклонального антитела против IL-2 / IL-15Rβ, оцениваются на пациентах с HAM / TSP ( Waldmann, 2015 ).

Вывод

Недавние успехи в исследованиях HTLV-1 обеспечивают лучшее понимание молекулярного патогенеза и механизмов HAM / TSP, и было начато несколько клинических испытаний новых методов лечения пациентов с HAM / TSP. Тем не менее, долгосрочное улучшение двигательной инвалидности и качества жизни у пациентов с HAM / TSP все еще не достигнуто, и клиническое ведение пациентов остается сложной задачей. Учитывая, что HAM / TSP характеризуется активированными Т-клетками как на периферии, так и в ЦНС, исследования HAM / TSP будут очень информативными для выяснения патогенеза других нейровоспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз. Потребуются новые подходы, чтобы лучше определить взаимодействия хозяина с вирусом и иммунный ответ хозяина, лежащий в основе патогенеза HAM / TSP.

Like
Like Love Haha Wow Sad Angry
2
Предыдущий пост

Исследование предполагает, что белок иммунных клеток CD36 является потенциальной терапевтической мишенью

Следующая запись

Рассеянный склероз, ТСК в лечении рассеянного склероза

Следующая запись
ТСК в лечении рассеянного склероза

Рассеянный склероз, ТСК в лечении рассеянного склероза

Добавить комментарий Отменить ответ

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.

  • Популярные
  • Комментарии
  • Последние
Должен ли я беспокоиться о коронавирусе, если у меня рассеянный склероз (РС)?

Должен ли я беспокоиться о коронавирусе, если у меня рассеянный склероз (РС)?

31.05.2020
Рассеянный склероз ошибочный диагноз

Рассеянный склероз ошибочный диагноз

16.10.2021
Опубликованы новые данные клинических испытаний экспериментальной терапевтической вакцины против РС, Xemys

Новый препарат для лечения рассеянного склероза разработан в России Ксемус

26.11.2019
Вред контраста при МРТ исследованиях

Вред контраста при МРТ исследованиях

06.04.2019
Изменения в структуре миелина причина развития рассеянного склероза

Изменения в структуре миелина причина развития рассеянного склероза

3
офатумумаб

Как работает офатумумаб?

3
Опубликованы новые данные клинических испытаний экспериментальной терапевтической вакцины против РС, Xemys

Новый препарат для лечения рассеянного склероза разработан в России Ксемус

3
Опубликованы новые данные клинических испытаний экспериментальной терапевтической вакцины против РС, Xemys

Опубликованы новые данные клинических испытаний экспериментальной терапевтической вакцины против РС, Xemys

2
Окревус нацелен на провоспалительные Т-клетки, а не только на В-клетки, при PPMS, результаты исследования

Высокое содержание соли нарушает выработку энергии противовоспалительными иммунными клетками

03.03.2023
Бактериальный эпсилон токсин, обнаруженный у пациентов с РС, вызывает признаки заболевания РС у грызунов

Рецептор может связать микробиом кишечника с иммунной системой при РС: исследование

03.03.2023
Испытание фазы 3 перорального ибудиласта для лечения вторично-прогрессирующего рассеянного склероза

ACTRIMS 2023: Эвобрутиниб безопасно снижает частоту рецидивов через 4 года

03.03.2023
Рассеянный склероз может быть вызван токсином

ACTRIMS 2023: «Бактерии X» в микробиоме кишечника могут вызывать воспаление

03.03.2023


© 2020 Медицинский журнал «g35.club». Медицинский сайт все о рассеяном склерозе. Вся Информация на данном сайте не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной онсультации врача.
Пользовательское соглашение и политика конфиденциальности

Последние новости

Окревус нацелен на провоспалительные Т-клетки, а не только на В-клетки, при PPMS, результаты исследования

Высокое содержание соли нарушает выработку энергии противовоспалительными иммунными клетками

03.03.2023
Бактериальный эпсилон токсин, обнаруженный у пациентов с РС, вызывает признаки заболевания РС у грызунов

Рецептор может связать микробиом кишечника с иммунной системой при РС: исследование

03.03.2023
  • о журнале
  • контакты
  • Помощь «Журналу G35»

© 2018-2020 сайт журнал "G35.club" Медицинский сайт все о рассеяном склерозе.

Нет Результата
Посмотреть все результаты
  • Рассеянный Склероз
    • Симптомы РС
    • Исследования РС
    • Лечение РС
    • Восстановление
    • Разгадка тайн РС
    • Случай-X
    • Мнение эксперта
    • Нетрадиционные подходы
  • МРТ
  • Альцгеймер
  • БАС
  • Паркинсон
  • ПИТАНИЕ
  • Нейро обзор
  • Вебинары
  • Помощь

© 2018-2020 сайт журнал "G35.club" Медицинский сайт все о рассеяном склерозе.

sponsored
Этот веб-сайт использует файлы cookie. Продолжая использовать этот сайт, вы даете согласие на использование файлов cookie. Посетите ссылку Политику конфиденциальности и использования файлов cookie .