Окрелизумаб для лечения рассеянного склероза: безопасность, эффективность и фармакология

Кьяра Роза Манчинелли, Никола Де Росси,

Центр рассеянного склероза Руджеро Капра , Spedali Civili di Brescia, Брешиа, Италия Для

переписки:
Центр рассеянного склероза Кьяры Росы Манчинелли — Spedali Civili di Brescia, Via Ciotti, 154, Montichiari (BS 25018), Brescia Италия
Тел +39 0309963474
Факс +39 0309963475
E — mail [email protected]

Аннотация:Успех селективной терапии, истощающей B-клетки, например, антител к CD20, у пациентов с рассеянным склерозом (MS) подтвердил, что B-клетки имеют решающее значение в иммунном патогенезе заболевания. Окрелизумаб, гуманизированное моноклональное антитело, которое избирательно нацелено на CD20 + B-клетки, глубоко подавляет активность острого воспалительного заболевания, представляя собой высокоэффективную терапию ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS). Это также первая испытанная терапия, способная замедлить прогрессирование нетрудоспособности при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе (PPMS), особенно у пациентов с признаками острой радиологической активности до включения в исследование. Эффективность широко продемонстрирована в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) и недавно подтверждена в открытых расширенных испытаниях. Здесь мы рассматриваем роль В-клеток при РС, механизм действия окрелизумаба, его фармакокинетика и фармакодинамика, а также клинические данные, подтверждающие его использование, а также данные о безопасности. Мы сосредотачиваемся на вопросах, связанных с поддержанием иммунной компетентности, необходимой для обеспечения иммунного ответа либо на первичную инфекцию, либо на вакцинацию. Наконец, мы обсуждаем возможную роль окрелизумаба как стратегии выхода у пациентов, принимающих натализумаб, с риском развития мультифокальной прогрессирующей лейкоэнцефалопатии. В связи с хроническим использованием окрелизумаба сбор данных о долгосрочной безопасности и поиск стратегий, направленных на минимизацию побочных эффектов, будут чрезвычайно актуальными. необходим для обеспечения иммунного ответа либо на первичную инфекцию, либо на вакцинацию. Наконец, мы обсуждаем возможную роль окрелизумаба как стратегии выхода у пациентов, принимающих натализумаб, с риском развития мультифокальной прогрессирующей лейкоэнцефалопатии. В связи с хроническим использованием окрелизумаба сбор данных о долгосрочной безопасности и поиск стратегий, направленных на минимизацию побочных эффектов, будут чрезвычайно актуальными. необходим для обеспечения иммунного ответа либо на первичную инфекцию, либо на вакцинацию. Наконец, мы обсуждаем возможную роль окрелизумаба как стратегии выхода у пациентов, принимающих натализумаб, с риском развития мультифокальной прогрессирующей лейкоэнцефалопатии. В связи с хроническим использованием окрелизумаба сбор данных о долгосрочной безопасности и поиск стратегий, направленных на минимизацию побочных эффектов, будут чрезвычайно актуальными.

Ключевые слова: окрелизумаб, анти-CD20-терапия, ремиттирующий рассеянный склероз, первично-прогрессирующий рассеянный склероз.

Вступление

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое аутоиммунное и нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое обычно поражает молодых людей, с началом в большинстве случаев в возрасте от 20 до 40 лет. Большинство пациентов имеют рецидивирующую форму, характеризующуюся эпизодами неврологического дефицита, соответствующими острому процессу демиелинизации (рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз, RRMS), но со временем может развиться прогрессирующее течение с накоплением клинической инвалидности (вторичный прогрессирующий рассеянный склероз, SPMS). Примерно у 15% пациентов болезнь прогрессирует с самого начала (первичный прогрессирующий рассеянный склероз, PPMS).

Патологическим признаком болезни в острой фазе является скопление очаговых демиелинизирующих образований в белом и сером веществе головного и спинного мозга. Активные воспалительные поражения поддерживаются макрофагами, реактивными астроцитами и инфильтратом Т- и В-лимфоцитов, которые проникают в ЦНС и гистологически характеризуются преобладанием CD8 + T-клеток, B-лимфоцитов и плазматических клеток, тогда как CD4 + T-клетки относительно редки. ^1 , 2 Этот лимфоцитарный инфильтрат связан с глубоким повреждением гематоэнцефалического барьера, в то время как на прогрессирующей стадии воспаление становится более разделенным на лептоменинги и паренхиму ЦНС. ³Хронически активированные микроглия и макрофаги, а также B-клетки, агрегированные в мозговых оболочках, могут выдерживать это разобщенное воспаление ^4 , 5 и поддерживать хроническое повреждение при РС.

Хотя РС традиционно считался аутоиммунным заболеванием, опосредованным Т-клетками, в последние годы накопились доказательства роли В-клеток в патофизиологии РС как на ранней стадии, так и по мере прогрессирования заболевания. В-клетки теперь стали важной мишенью для нескольких общепринятых методов лечения РС, включая интерферон-β (IFN-β), финголимод и кладрибин. Более избирательное истощение B-клеток достигается с помощью моноклональных антител (mAb) к CD20, таких как ритуксимаб, окрелизумаб и офатумумаб. ⁶Эти препараты истощают циркулирующие B-клетки, воздействуя на антиген CD20, поверхностный маркер, экспрессируемый в большинстве линий B-клеток, включая пре-B-клетки и зрелые B-клетки, и приводит к очень эффективному лечению MS. Точный механизм, с помощью которого истощение В-клеток эффективно при лечении рассеянного склероза, остается недоказанным. Продукция антител является одной из важных функций B-клеток, однако B-клетки также являются антигенпрезентирующими клетками (APC) и обладают иммуномодуляторной активностью за счет секреции цитокинов.

Ритуксимаб, химерное mAb против CD20, эффективность которого была продемонстрирована в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях фазы II (HERMES при RRMS и OLYMPUS при PPMS, соответственно) ^7 , 8 и в нескольких обсервационных исследованиях, теперь можно вводить только не по назначению. у больных рассеянным склерозом. Офатумумаб, полностью человеческое моноклональное антитело, было оценено в исследованиях фазы II и III, ^9–11 и только что одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA).

В 2017 году окрелизумаб, рекомбинантное гуманизированное mAb против CD20, было одобрено для лечения рецидивирующего РС (РРС) и стало первым одобренным препаратом для лечения ППРС, основанным на его способности резко снижать активность воспалительного заболевания и замедлять прогрессирование инвалидности в рандомизированной фазе III. контролируемые испытания (РКИ). ^12 , 13

В этом обзоре мы анализируем эффективность, безопасность, фармакокинетику и фармакодинамику окрелизумаба, обобщая соответствующие побочные эффекты и предлагая стратегию их минимизации.

В-клетки при рассеянном склерозе: значение для клинического применения моноклональных антител к CD20

Успех терапии, истощающей В-клетки при РС, подчеркнул важную роль В-лимфоцитов в патогенезе заболевания. Доказательства участия В-клеток в РС неуклонно увеличивались с течением времени, и здесь представлены несколько примеров. Несмотря на то, что экспериментальная модель рассеянного склероза на мышах требует только участия активированных миелин-специфических Т-клеток, у других видов, таких как мартышка, истощение В-клеток предотвращает развитие клинических и патологических признаков экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ). ^14 , 15 Анатомопатологические исследования также показали, что B-клетки являются заметными популяциями клеток вместе с CD8 + T-клетками в активных очагах рассеянного склероза, ²с В-лимфоцитами, накапливающимися в периваскулярных поражениях и в субарахноидальном пространстве лептоменингов, а не в паренхиме ЦНС. ^{2 , 16 , 17} Интересно, что эктопические лимфоидные фолликулы, обогащенные В-клетками, особенно очевидные у пациентов с вторичным прогрессирующим РС (ВПРС), могут быть обнаружены вблизи корковых поражений головного мозга и могут способствовать распространению субпиальных кортикальных повреждений. ^17–19

Дефицит толерантности к аутореактивным В-клеткам обнаруживается при РС, например, при многих аутоиммунных заболеваниях. Две основные контрольные точки на пути развития В-клеток способствуют нормальному устранению аутореактивных В-клеток у здоровых людей: центральная толерантность в костном мозге и периферическая толерантность во вторичных лимфоидных органах. ²⁰ В то время как при нейромиелите зрительного спектра расстройства (NMOSD) ²¹ системная красная волчанка ²² и ревматоидный артрит ²³ участвуют как центральная, так и периферическая толерантность, при РС только периферическая контрольная точка, по-видимому, нарушена из-за дефицита регуляторных Т-клеток (Treg ) функция. ²⁴ Действительно, при рассеянном склерозе некоторые люди, получавшие избирательное истощение B-клеток, испытывают длительное прекращение активности болезни, даже когда их B-клетки (в основном наивные) вновь появляются, что позволяет предположить, что определенная форма толерантности могла быть достигнута.

Накапливающиеся данные подчеркивают важность антигенпрезентирующей функции В-клеток для активации Т-клеток при РС. Этот процесс может происходить на периферии, на самом деле B-клетки, подвергшиеся воздействию антигена, явно присутствуют в ЦНС, но созревание и активация, по-видимому, происходят в глубоких шейных лимфатических узлах. ^25 , 26 Jelcic et al ²⁷предоставили модель того, как взаимодействия В- и Т-клеток вне ЦНС могут генерировать и поддерживать аутореактивные Т-клетки, способные проникать в мозг. Пролиферация этих аутореактивных CD4 + Т-клеток, возвращающихся в мозг, которая происходила без каких-либо клеточных стимулов у пациентов, экспрессирующих гаплотип HLA-DR15, более сильный генетический фактор риска РС, поддерживалась присутствием В-лимфоцитов. Это были в основном B-клетки памяти и могли активировать аутореактивные CD4 + T-клетки, которые распознают антигены, экспрессируемые в B-клетках и в поражениях головного мозга. Устранение B-клеток с помощью терапии против CD20 ингибировало активацию и пролиферацию T-клеток, обеспечивая дополнительные доказательства того, что прерывание перекрестного взаимодействия между T- и B-клетками может иметь клиническое значение. ²⁷Открываются интересные сценарии, раскрывающие природу аутоантигена, представляемого В-клетками аутореактивным Т-клеткам, и лежащий в основе механизм презентации антигена, обнаруживая связи с наиболее важными генетическими и экологическими факторами риска для РС, ^28 , 29 уже исследованы ранее. . ³⁰

Было показано, что mAb против CD20 также истощают подмножество Т-клеток, которые экспрессируют CD20 на низком уровне. ³¹ Несмотря на CD20 +, Т-лимфоциты составляют небольшой процент от общего количества циркулирующих Т-клеток, примерно 6%, они обладают высокой провоспалительной активностью и быстрой кинетикой пролиферации у пациентов с РС, что указывает на другой возможный механизм действия анти-CD20- истощающие методы лечения. ³² Более того, помимо истощения В-клеток, вовлечение Т-клеток проявляется именно у пациентов, принимающих окрелизумаб. ^33 , 34

Таким образом, эти результаты могут объяснить, почему агенты, истощающие B-клетки, настолько эффективны в борьбе с клиническими рецидивами и очаговым воспалением при RMS, но механизмы, лежащие в основе положительного эффекта при PPMS, менее ясны и изучены. Следует отметить, что в исследовании ORATORIO меньшая часть пациентов с ППРС, особенно моложе и ближе к началу заболевания, имела признаки острой радиологической активности до включения в исследование ^{13, что} свидетельствует о действии препарата на биологию рецидива, которое могло иметь место субклинически в некоторых случаях. этих пациентов. ³⁵ Однако по-прежнему трудно объяснить, как накопление В-клеток как часть воспаления, разделенного на ЦНС, может быть ограничено терапией, такой как антитела к CD20, которые не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). ³⁶

Фармакодинамика и фармакокинетика.

MAb против CD20 могут быстро и глубоко истощить циркулирующие B-клетки посредством трех основных различных механизмов: клеточно-опосредованная антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC) и апоптоз, запускаемый антителами. Физиологический лиганд и точная функция CD20 в настоящее время неизвестны; CD20 — это трансмембранный белок, участвующий в активации и пролиферации В-клеток, который, как считается, функционирует как кальциевый канал. ³⁷CD20 представляет собой маркер B-клеток, экспрессируемый во время дифференцировки поздними пре-B, наивными B-клетками и B-клетками памяти. B-клетки, которые не экспрессируют CD20 — про-B-клетки, поздние плазматические бласты и окончательно дифференцированные плазматические клетки, продуцирующие антитела — избавлены от этого избирательного истощения. Предшественники В-клеток в кроветворном костном мозге постоянно репопуляются, обеспечивая восстановление периферических клеток после истощения, в то время как продуцирующие антитела плазматические клетки гарантируют выработку антител и существующий гуморальный иммунитет, по крайней мере, в краткосрочной перспективе. ³⁸

Понимание кинетики истощения и восстановления В-клеток после моноклональных антител к CD20 пришло почти исключительно из фенотипического анализа субпопуляций циркулирующих В-клеток. Доля циркулирующих В-лимфоцитов (2% от всего населения) почти полностью истощена из-за воздействия анти-CD20-антител, где они сохраняются в костном мозге и в различных вторичных лимфоидных органах. Имеются ограниченные данные о степени истощения В-клеток во вторичных лимфоидных органах, и они получены в основном из доклинических исследований и наблюдений на людях с другими аутоиммунными заболеваниями, получавших ритуксимаб. В мышиных моделях MS богатые В-клетками компартменты, такие как костный мозг, селезенка и лимфатические узлы, истощены в различной степени, хотя клетки CD20, экспрессирующие маркер созревания CD27, остаются обнаруживаемыми в селезенке.³⁹ У пациентов с ревматоидным артритом переключенные B-клетки памяти (CD27 + IgD-) сохранялись в биоптатах лимфатических узлов после лечения ритуксимабом, ^40 , 41 предполагая, что B-клетки памяти могут избежать истощения в периферических органах больше, чем в крови.

Очень небольшое количество циркулирующих В-клеток, которые можно обнаружить в периоды истощения, обычно проявляют фенотип предшественника плазматических клеток, но также сообщалось о клетках памяти. ^38 , 42 После истощения восстановление B начинается с наивных и незрелых B-клеток, в то время как B-клетки памяти и плазматические бласты демонстрируют медленную и отсроченную репопуляцию. ^43–45

Окрелизумаб (Ocrevus ^® ), внутривенно вводимого гликозилированный IgG1, представляет собой рекомбинантный, гуманизированные анти~d-CD20 моноклонального антитело, что цели внеклеточной петли эпитопа CD20 на В-клетках, другой , но перекрывающий участок связывания , чем ритуксимаб. ⁴⁶ Из-за того, что окрелизумаб имеет в основном человеческое происхождение, ожидается, что он будет менее иммуногенным по сравнению с ритуксимабом, вызывает меньше антител к лекарственным препаратам, а также будет иметь более мягкие инфузионные реакции. В исследовании фазы II ритуксимаба ^{7 была} обнаружена более высокая доля антител к лекарственным препаратам по сравнению с основным исследованием окрелизумаба ^12.предполагая большую иммуногенность ритуксимаба. Однако следует проявлять осторожность, учитывая, что между исследованиями использовались разные методы анализа, а связь с развитием антител против лекарств и инфузионных реакций полностью не продемонстрирована. Кроме того, по сравнению с ритуксимабом, механизм действия окрелизумаба в большей степени зависит от ADCC и в меньшей степени от CDC. ⁴⁷

Начальная доза окрелизумаба вводится двумя отдельными инфузиями по 300 мг с интервалом 2 недели; последующие дозы вводят в виде однократной инфузии 600 мг каждые 24 недели. Период полувыведения составляет 26 дней, а фармакокинетические параметры типичны для моноклональных антител IgG1. ⁴⁸ Поскольку существует значительное перекрытие экспрессии CD20 и CD19 от пре-В-лимфоцитов к В-лимфоцитам памяти, подсчет клеток CD19 используется для оценки истощения и репопуляции В-клеток. ⁴⁹ Введение окрелизумаба приводит к быстрому и полному истощению периферических клеток CD19 к 2 неделям ^12, которое сохраняется с течением времени. Медленное восстановление популяции началось примерно через 6 месяцев после последней инфузии со средним уровнем восполнения более 15 месяцев. ⁵⁰

Запланированная доза окрелизумаба является фиксированной, но продолжающиеся испытания изучают, может ли более высокая доза окрелизумаба каждые 24 недели быть более эффективной, чем утвержденная доза 600 мг. Апостериорный анализ фармакодинамики и фармакокинетики окрелизумаба в клинических испытаниях фазы II – III показал, что более высокая экспозиция окрелизумаба связана с большим истощением иммунных B-клеток в крови и более низким риском прогрессирования инвалидности. Не сообщалось об увеличении побочных эффектов. ⁵¹

Окрелизумаб при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе: данные об эффективности

Два идентично разработанных рандомизированных контролируемых испытания фазы III (OPERA I и OPERA II) с участием 821 и 835 взрослых с RMS сравнивали в соотношении 1: 1 окрелизумаб (600 мг каждые 24 недели) с подкожным IFNβ-1a (IFNβ- 1а; 44 мкг 3 раза в неделю) в течение 96 недель. ¹² Первичная конечная точка, т. Е. Годовая частота рецидивов (ARR) через 96 недель, и другие десять дополнительных конечных точек были проанализированы специально для OPERA I и II; Был получен анализ объединенных данных для оценки прогрессирования нетрудоспособности через 12 и 24 недели. Оба исследования показали значительное снижение ARR у пациентов, получавших окрелизумаб, по сравнению с IFNβ-1a через 96 недель (0,16 против 0,29; p<0,001), что на 46% ниже в OPERA I и на 47% в OPERA II. Что касается радиологических конечных точек, среднее количество повышающих уровень гадолиния очагов было уменьшено на 94% и 95%, количество новых и / или увеличивающихся поражений Т2 уменьшилось на 77% и 83%, а скорость потери объема мозга снизилась на 22,8% и 14,9% в OPERA I и OPERA II соответственно. Доля субъектов с подтвержденным прогрессированием инвалидности была ниже в группе окрелизумаба, чем в группе IFNβ-1a, как на 12 неделе (9,1 против 13,6%; p <0,001), так и через 24 недели (6,9 против 10,5% p= 0,003). Недавно результаты открытой расширенной фазы объединенных исследований OPERA I и II показали, что раннее начало и непрерывное лечение окрелизумабом в течение до 5 лет были связаны со снижением подтвержденного прогрессирования инвалидности по сравнению с переходом на окрелизумаб через 2 года. IFNβ-1a. Кроме того, у пациентов, переходящих с IFNβ-1a на окрелизумаб, наблюдалось почти полное подавление активности болезни на МРТ (усиление гадолинием и новые / увеличивающиеся поражения T2) с 3 по 5 год. ⁵²

Окрелизумаб при первичном прогрессирующем рассеянном склерозе: данные об эффективности

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы ORATORIO 732 взрослых пациента с ППРС были случайным образом распределены по 600 мг окрелизумаба или плацебо каждые 24 недели в течение не менее 120 недель в соотношении 2: 1. ¹³ Пациенты, получавшие окрелизумаб, имели более низкое 12-недельное подтвержденное прогрессирование инвалидности (32,9% против 39,3%; p = 0,03) и 24-недельное подтвержденное прогрессирование инвалидности (29,6% против 35,7%, p = 0,04) по сравнению с плацебо. Окрелизумаб также уменьшал ухудшение ходьбы по сравнению с плацебо, что было оценено по среднему процентному изменению от исходного уровня в тесте с ходьбой на время 25 футов (T25FW) на 120 неделе (среднее снижение на 38,9% по сравнению с 55,1% в группе плацебо; p= 0,04) и привели к значительным улучшениям в других радиологических конечных точках, включая изменение объема поражения T2 МРТ и потерю объема всего мозга. Более подробно, общий объем поражений Т2 уменьшился у пациентов, получавших окрелизумаб, и увеличился у получателей плацебо на 120-й неделе (-3,4% против 7,4%; p < 0,001), а в группе окрелизумаба потеря объема мозга с 24-й до 120-й недели. был меньше, чем в группе плацебо (-0,90 против -1,09%; p = 0,02). Основываясь на этих результатах, окрелизумаб был первым DMT, одобренным для PPMS.

Апостериорный анализ открытого расширения исследования ORATORIO показал устойчивые преимущества в отношении показателей прогрессирования заболевания в течение периода наблюдения 6,5 лет. Доля пациентов с прогрессированием была ниже у тех, кто раньше начал окрелизумаб, по сравнению с теми, кто начал в двойном слепом периоде плацебо, по большинству показателей 24-недельного подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности. ⁵³

Данные о безопасности и переносимости

Реакции, связанные с инфузией

Реакции, связанные с инфузией (IRR), обычно возникают при приеме окрелизумаба во время инфузии или в течение нескольких часов после инфузии, хотя симптомы могут проявляться с задержкой до 24 часов. Они возникают из-за реакции гиперчувствительности 2 типа, поддерживаемой высвобождением цитокинов, и уменьшаются при соответствующей премедикации (например, при внутривенном введении глюкокортикоидов). В клинических испытаниях ВС были наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями (НЯ), которые произошли у 34,3% и 39,9% пациентов, получавших окрелизумаб, в объединенном анализе исследований OPERA и ORATORIO, соответственно. ⁵⁴ Частота ВСД была максимальной при первой дозе и уменьшалась при последующем дозировании, ⁵⁴поддержка в течение более короткого периода инфузии, чем обычная 3,5-часовая инфузия после первой дозы. Основываясь на результатах рандомизированного, двойного слепого Ансамбль PLUS исследования, ⁵⁵ пищевых продуктов и лекарственных (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрил короткий двухчасовой время инфузии для окрелизумаба у пациентов с рецидивирующим и прогрессирующим РС , который не испытали ранее серьезных IRR.

Инфекции и лабораторные данные

В клинических испытаниях фазы III процент пациентов, получавших окрелизумаб, сообщивших о какой-либо инфекции, составил 59,9% (против 54,3% для IFNβ-1a) в OPERA I, 60,2% (против 52,5% для IFNβ-1a) в OPERA II и 71,4%. % (против 69,9% в группе плацебо) в ORATORIO. Наиболее частыми инфекциями, наблюдаемыми в группе окрелизумаба, были назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей. ^12 , 13 В крупных открытых расширенных испытаниях инфекционные побочные эффекты соответствовали предыдущим отчетам о двойных слепых фазах ^52 , 53и на сегодняшний день не появилось никаких особых новых сигналов безопасности в отношении инфекций. Хотя, по сравнению с IFNβ и плацебо, лечение окрелизумабом связано с небольшим повышением риска инфекций, обычно они являются легкими или умеренными. Фактически, уровень серьезной инфекции остается низким в течение 7 лет лечения и соответствует уровню госпитализаций, связанных с инфекцией, о которых сообщалось в реальных когортах с рассеянным склерозом. ⁵⁶ Кроме того, оппортунистические инфекции встречаются редко, и их показатели остаются стабильными из года в год, как и в исследованиях фазы III. ⁵⁶ Частота инвазивных грибковых инфекций соответствовала частоте, о которой сообщалось среди пациентов, получавших другие моноклональные антитела и финголимод. ^{57 год}Риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) будет обсуждаться в следующих разделах.

Реактивация вируса гепатита В является возможным осложнением у пациентов, принимающих окрелизумаб, с положительным результатом на HBsAg или у пациентов с отрицательным результатом на HBsAg, но с положительным результатом на ядерные антитела к гепатиту В (HBcAb +). ^{12 , 13 , 58} Данные, относящиеся к реактивации гепатита С, более ограничены ⁵⁶ и в основном касаются пациентов, получавших ритуксимаб по поводу ревматоидного артрита. ^{59 В} любом случае, перед началом приема окрелизумаба необходимо обязательно пройти обследование на гепатит В, в то время как скрининг на гепатит С следует принимать во внимание. Пациенты с признаками инфекции должны проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени перед лечением и лечиться в соответствии с текущими практическими рекомендациями. ^60 , 61

Нейтропения с поздним началом (LON) — редкое осложнение терапии анти-CD20, которое возникает через 4 недели после последней дозы менее чем у 6,5% пациентов с ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб, как наблюдали в различных исследованиях. ^62 , 63 Большинство пациентов с тяжелой нейтропенией быстро выздоравливают, и нет никаких доказательств того, что состояние ухудшается при последующих циклах лечения. ⁶⁴ Причина LON была плохо исследована, и было сформулировано много теорий; Наиболее авторитетная гипотеза состоит в том, что гомеостаз гранулоцитов может быть нарушен хемокиновым стромальным фактором-1, взаимодействующим с восстановлением В-лимфоцитов. ⁶⁵В клиническом исследовании PPMS с окрелизумабом снижение количества нейтрофилов временно было обнаружено у 13% пациентов по сравнению с 10% в группе плацебо. Только у 1% пациентов количество нейтрофилов было менее 1,0 x 10 ⁹ / л, и ни один из этих случаев не был связан с инфекциями. ⁶⁶ Обсуждаются связь с серьезными инфекциями, ведущими к значительным неблагоприятным исходам, и необходимость лечения гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF). ⁶⁷

Популяция плазматических клеток, хотя и не экспрессирует антиген CD20, основана на эволюции В-лимфоцитов зародышевых центров, и повторные циклы лечения могут привести к снижению продукции плазматических клеток, что может привести к снижению уровней иммуноглобулинов. Использование ритуксимаба может быть осложнено снижением уровней IgG, IgM или IgA, состояние, известное как гипогаммаглобулинемия, которое сообщалось у людей, получающих длительное лечение ритуксимабом. ⁶⁴ Истинная частота гипогаммаглобулинемии неизвестна, а клиническое значение, то есть возможная связь с рецидивирующими или серьезными инфекциями, остается спорным. ⁶⁸В OPERA I и II доля пациентов, получавших окрелизумаб с уровнями иммуноглобулинов ниже нормальных пределов на 96 неделе, составляла 1,5% для IgG, 2,4% для IgA и 16,5% для IgM. ¹² В исследовании ORATORIO между группами различались только уровни IgM; лечение с окрелизумаба привело к более высокой доли пациентов с уровнем IgG ниже нижнего предела (15,5% для окрелизумаба против 1,2% в группе плацебо) в неделю 120. ¹³ Более 5,5 лет окрелизумаб лечения, снижению уровней иммуноглобулинов и очевидной ассоциации с наблюдались повышенные показатели серьезных инфекций, особенно дефицита IgG. ⁶⁹

Оценка инфекционного риска у пациентов, принимающих окрелизумаб, является сложной задачей. Обычно ДМТ влияет на иммунный ответ и может нести повышенную вероятность инфекций; данные РКИ ⁷⁰ и крупных обсервационных исследований подтверждают рост числа серьезных инфекций у пациентов, принимающих натализумаб и ритуксимаб. ^71 , 72 Как и для любых других DMT, было бы желательно выполнить базовую оценку истории инфекционных заболеваний и статуса вакцинальной иммунизации. Не менее важно учитывать строгий контроль для выявления инфекций во время лечения. ⁷³ Скрининг перед началом приема окрелизумаба представлен в таблице 1.. Инициативы постмаркетингового наблюдения и исследования фармаконадзора будут иметь важное значение для определения безопасности использования окрелизумаба.

Таблица 1 Рекомендуемый скрининг перед началом приема окрелизумаба

Пандемия COVID-19 подняла много вопросов о рисках инфицирования пациентов с РС, получающих иммунотерапию. У пациентов, не страдающих РС, которые выздоровели от COVID-19, CD4 + Т-клетки, CD8 + Т-клетки и нейтрализующие антитела все вносят свой вклад в борьбу с первичной инфекцией SARS-CoV-2, ⁷⁴ и врожденной. иммунная реакция. ⁷⁵ Уровни антивирусных нейтрализующих антител со временем снижаются ^76 , 77 и не могут быть существенными для выздоровления от болезни, как показано на примере двух взрослых с Х-связанной агаммаглобулинемией, которые полностью вылечились от COVID-19, несмотря на отсутствие В-лимфоцитов. ⁷⁸Напротив, развитие Т- и В-клеток памяти, специфичных для SARS-CoV-2, может обеспечить прочный защитный иммунитет против вируса. ^79 , 80 Принимая во внимание эти иммунологические знания, необходимо оценить возможное влияние терапии РС на инфекцию SARS-CoV-2.

Судя по новым данным, пациенты с РС, похоже, реагируют на SARS-CoV-2 аналогично пациентам без РС; на самом деле риск тяжелого заболевания COVID-19 увеличивается с возрастом, большей инвалидностью и сопутствующими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания и ожирение. Доказано, что ^81–83 ДМТ в целом безопасны, в то время как возникли опасения по поводу терапии анти-CD20. Действительно, как сообщает итальянский регистр РС, mAb против CD20 (ритуксимаб и окрелизумаб) могут повышать риск тяжелого COVID-19, определяемого как инфекция, требующая госпитализации, интенсивной терапии или смерти. ⁸² Однако это не подтверждается двумя другими многоцентровыми ретроспективными исследованиями, ^81 , 83и требуются дополнительные доказательства для сбора дополнительных данных. Недавнее исследование, посвященное изучению характеристики тяжести COVID-19 в самой большой доступной когорте людей с РС и COVID-19, показало, что использование ритуксимаба и окрелизумаба связано с повышенным риском госпитализации, поступления в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и ритуксимаб также может потребовать искусственной вентиляции легких. ⁸⁴ В контексте продолжающейся пандемии оценка соотношения риска и пользы от применения окрелизумаба должна проводиться в каждом конкретном случае.

Злокачественные новообразования

Среди пациентов, получавших окрелизумаб в РКИ III фазы, было выявлено 15 пациентов с новообразованиями (1,1%) по сравнению с четырьмя случаями в группах плацебо или IFN-β (0,38%). У женщин, получавших окрелизумаб, было диагностировано шесть случаев рака груди, в то время как в группе сравнения такие случаи не наблюдались. ^12 , 13 Обновленные данные текущих клинических испытаний окрелизумаба показывают, что показатели всех злокачественных новообразований, включая рак груди, остаются стабильными с течением времени и находятся в пределах диапазона, указанного в эпидемиологических исследованиях. ⁵⁶ Более того, долгосрочные исследования безопасности не выявили повышенного риска злокачественных новообразований у пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с пациентами, получавшими другие DMT, ни при РС, ни при ревматоидном артрите. ^64 , 85 Хотя эти данные обнадеживают, важно продолжать мониторинг долгосрочной безопасности окрелизумаба для выявления потенциальных кумулятивных рисков, связанных с длительным и повторяющимся истощением В-клеток периферической крови, таких как злокачественные новообразования, связанные с иммуносупрессией.

Риск ПМЛ и возможное использование у пациентов с JCV

ДМТ при РС связаны с различной степенью риска ПМЛ, редкой оппортунистической инфекции, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JCV). В то время как натализумаб ассоциируется с самой высокой общей заболеваемостью, меньшая степень риска существует для других препаратов. ⁸⁶ По состоянию на декабрь 2020 года у пациентов с РС, получавших окрелизумаб, было зарегистрировано десять подтвержденных случаев ПМЛ, но девять из этих случаев являются перенесенными ПМЛ из предыдущего лечения натализумабом (n = 8) или финголимодом (n = 1). ⁸⁷ Еще два сообщения о случаях, произошедших через 78 и 97 дней после отмены натализумаба, были недавно описаны Toorop et al. ⁸⁸Таким образом, на сегодняшний день только один случай ПМЛ был признан непосредственно связанным с окрелизумабом. Этот случай произошел у 78-летнего пациента, получавшего окрелизумаб в течение приблизительно 2 лет, без предшествующего ДМТ в анамнезе, но особенно с лимфопенией (степень 1 до лечения и степень 2 во время лечения). ^87 , 89 ПМЛ очень редко возникает среди пациентов с аутоиммунными системными расстройствами, принимающих ритуксимаб, несмотря на все более широкое применение этой терапии. ⁹⁰

Поскольку риск ПМЛ, связанный с терапией анти-CD20, намного ниже, чем у натализумаба, возможность использования окрелизумаба в качестве эффективной стратегии выхода из терапии натализумабом изучается. У пациентов из группы высокого риска, даже если прекращение приема натализумаба может привести к рецидиву рассеянного склероза, приостановка лечения и переход на другие высокоэффективные ДМТ представляют собой возможную стратегию ограничения возникновения ПМЛ. Недавно результаты исследования 42 пациентов с JCV-положительным статусом показали, что переход на окрелизумаб может рассматриваться как возможный выбор для снижения риска реактивации рассеянного склероза у пациентов, которые ранее лечились натализумабом и имеют риск ПМЛ. ⁹¹ Другие исследования, в которых переход на окрелизумаб анализировался у 28, 39 и 64 пациентов, получавших натализумаб, соответственно,^92–94 приходят к тем же выводам. В целом, в этих наблюдениях не было описано ни одного случая переноса ПМЛ. Небольшой размер выборки и короткие сроки наблюдения требуют осторожной интерпретации этих данных; в настоящее время продолжается клиническое испытание, оценивающее эффективность и безопасность перевода пациентов с натализумаба на окрелизумаб, предполагаемое завершение которого — июнь 2022 года (идентификатор Clinicaltrial.gov: NCT03157830).

Другой вопрос, который необходимо учитывать, — это интервал времени вымывания для переключения, который должен быть как можно короче, чтобы уменьшить реактивацию болезни, ⁹⁵ но достаточным для исключения переходящего ПМЛ. Фактически, возможный диагноз бессимптомной ПМЛ должен быть исключен у пациентов, которые прекратили прием натализумаба до начала приема окрелизумаба. Поскольку теперь известно, что объем поражения ПМЛ связан с вирусной нагрузкой, а меньшие поражения натализумаб-ПМЛ связаны с более высокой вероятностью неопределяемой ДНК JCV в спинномозговой жидкости, ⁹⁶ стратегия выполнения анализа спинномозговой жидкости после прекращения приема натализумаба и до начала приема окрелизумаба может быть недостаточной. для выявления бессимптомной ПМЛ. ⁸⁸Строгий MRI план наблюдения за JCV-положительных пациентов остается шанс потенциально привести к ранней диагностике и выявлению бессимптомной PML, ⁹⁷ перед началом высокого эффективного ДМТА как окрелизумаб.

Будет ли индекс антител к JCV, определенный с помощью двухэтапного иммуноферментного анализа STRATIFY JCV ^TM второго поколения (ELISA), измениться после прерывания приема натализумаба и во время лечения окрелизумабом, остается неопределенным и не исследованным, а также его связь с риском ПМЛ у пациентов. эти пациенты. В любом случае для лечения окрелизумабом скрининг на статус антител к JCV не рекомендуется.

Поддержание иммунокомпетентности: возможное значение для стратегии вакцинации

У пациентов с РС, принимающих ДМТ, необходимо учитывать характер иммунного ответа либо на первичную инфекцию, либо на вакцинацию. Иммунизация против инфекций, которые можно предотвратить с помощью вакцин, является важным аспектом лечения рассеянного склероза, поскольку инфекции могут усугублять симптомы рассеянного склероза и могут представлять собой соответствующие побочные эффекты во время лечения. ^{71 , 72 , 98}

Как правило, вакцины обеспечивают защиту за счет индукции нейтрализующих антител, но роль Т-клеточного ответа, хотя и менее охарактеризована, по-видимому, также важна. ⁹⁹ Иммунокомпетентность важна для поддержания ранее существовавшего специфического гуморального иммунитета к распространенным патогенам и для обеспечения правильного иммунного ответа на неоантигены, поэтому стратегии вакцинации людей с измененной иммунной компетентностью могут не обеспечивать полную защиту. ⁹⁹ Однако уровень иммуносупрессии трудно определить, и у пациентов, получающих иммунодепрессанты, он может варьироваться в зависимости от доз, продолжительности терапии и одновременного приема других препаратов. ¹⁰⁰

B-клетки памяти имеют решающее значение для разработки эффективной активной иммунизации посредством дифференцировки в 1) долгоживущих плазматических клетках, секретирующих антитела, которые не экспрессируют CD20 и не продуцируют защитные антитела, и 2) долгоживущих CD20 + B-клетках памяти, которые способны реагировать на повторное заражение патогенами. ¹⁰¹ Что касается возможного воздействия окрелизумаба на иммунизацию после вакцинации, можно сделать те же соображения. Во-первых, долгоживущие плазматические клетки не являются мишенью анти-CD20-терапии, а истощение периферических В-клеток не связано с такой же степенью истощения во вторичных лимфоидных органах. ^39–41 Во-вторых, долгоживущие плазматические клетки выживают в отсутствие В-клеток памяти. ^102 , 103Однако после повторного воздействия антигена B-клетки памяти могут повторно войти в зародышевый центр и дифференцироваться в плазматических клетках, обеспечивая ответ на повторное заражение и обеспечивая второй уровень защиты от вариантов исходных патогенов, которые избегают нейтрализации сывороточными антителами. ^101 , 104

В исследовании VELOCE, рандомизированном открытом исследовании, популяция, получавшая окрелизумаб, подвергалась воздействию четырех разных антигенов: столбнячной, пневмококковой и противогриппозной вакцины, а также нового антигена, гемоцианина блюдца улитки (KLH). У пациентов, получающих окрелизумаб, ранее существовавший гуморальный иммунитет не нарушается, и пациенты проявляют гуморальный ответ, хотя и ослабленный, на исследованные инактивированные вакцины и неоантиген KLH. ¹⁰⁵ Инактивированные вакцины и, в частности, инактивированная вакцина против сезонного гриппа, ^105 , 106 рекомендуются пациентам, получавшим окрелизумаб, тогда как живые и живые аттенуированные вакцины не использовались во время и после прекращения терапии анти-CD20 до тех пор, пока не произойдет восполнение B-клеток. ^98 ,107 Правильное время для введения вакцины также имеет первостепенное значение; следует подождать не менее 4 недель перед началом приема окрелизумаба для живых вакцин и не менее 2 недель для неживых вакцин. ^98 , 107 В ходе лечения вакцинация инактивированными вакцинами не должна совпадать с инфузией, и недавно была предложена отсрочка на 3 месяца, ¹⁰⁶но неизвестно, какая степень репопуляции В-клеток необходима для обеспечения эффективности вакцинации. Различная кинетика репопуляции B-клеток памяти и наивных B-клеток должна использоваться, чтобы попытаться персонализировать временные рамки для вакцинации этих пациентов, и эти элементы должны быть приняты во внимание в ходе вакцинации против SARS-CoV2. Фактически, первые данные Achiron et al. ¹⁰⁸ об иммунном ответе после вакцинации BNT162b2 предоставили доказательства того, что гуморальные реакции на вакцины были ослаблены у большинства пациентов, получавших окрелизумаб.

Выводы

Эффективность окрелизумаба у пациентов с рассеянным склерозом в настоящее время широко продемонстрирована в РКИ, существенно подавляя активность заболевания при RRMS и слегка замедляя прогрессирование нетрудоспособности при PPMS. Связанные с инфузией реакции являются наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось в РКИ, тогда как даже при отсутствии новых сигналов безопасности следует тщательно контролировать риск инфекций, учитывая глубокое и устойчивое истощение циркулирующих В-клеток, к которому приводит окрелизумаб. . Однако есть несколько критических моментов, которые требуют дальнейшего разъяснения. Среди них наилучшая степень и продолжительность истощения B-клеток до сих пор полностью не известны, особенно с учетом того, что анти-CD20-терапия не полностью истощает B-клетки в периферической лимфоидной ткани, обеспечивая, таким образом, возможный источник поддерживаемой периферической активности болезни. Кроме того, Лучшее временное окно для вакцинации и безопасного планирования беременности еще не определено. Различные дозировки и способы применения анти-CD20-терапии оцениваются, чтобы определить наилучший подход, сочетающий эффективность и безопасность.

В совокупности окрелизумаб стал большим шагом вперед в лечении рассеянного склероза, однако сбор долгосрочных данных о безопасности и поиск стратегий минимизации нежелательных явлений будут чрезвычайно актуальны в будущем.

Вклад авторов

Все авторы внесли значительный вклад в представленную работу, будь то концепция, дизайн исследования, выполнение, сбор данных, анализ и интерпретация, или во всех этих областях; принимал участие в написании, редактировании или критическом рецензировании статьи; дал окончательное одобрение версии, которая будет опубликована; договорились о журнале, в который была подана статья; и соглашаемся нести ответственность за все аспекты работы.

Раскрытие

CRM: гонорары в качестве приглашенного докладчика и гранты на поездку на встречу от компаний Biogen Idec, Novartis и Roche; NDR: гонорары докладчикам от Biogen Idec, Genzyme, Novartis, Sanofi-Aventis; финансирование участия в консультативном совете компаний Novartis и Genzyme-санофи и поездки на научные конференции компаний Biogen Idec, Teva, Sanofi-genzyme, Roche, Almirall и Novartis; RC: оплата лекций и / или гранты на поездки от Novartis, Biogen, Roche, Celgene и Merck. Эти отношения не связаны с содержанием рукописи. Авторы не сообщают о других конфликтах интересов в этой работе.