Компания Roche запустила программу клинических испытаний фазы 3 для оценки фенебрутиниба , своего экспериментального перорального ингибитора BTK , у людей с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС) и первично-прогрессирующим РС ( PPMS ).
Данные об эффективности и селективности фенебрутиниба, а также дизайн клинической программы будут представлены на MSVirtual2020 , 8-м совместном заседании Американского комитета по лечению и исследованиям рассеянного склероза (ACTRIMS) и Европейского комитета по лечению и исследованиям в области множественного склероза. Склероз (ECTRIMS). Ежегодное собрание, назначенное на 11–13 сентября, проходит в режиме онлайн.
«Мы по-прежнему привержены развитию науки в области РС путем исследования потенциальных новых лекарств, таких как фенебрутиниб, с конечной целью остановить прогрессирование этого заболевания», — сказал Леви Гаррауэй, доктор медицинских наук, главный медицинский директор компании Рош и глава отдела глобальной разработки продуктов. в пресс-релизе .
Фенебрутиниб (GDC-0853, RG7845), разработанный дочерней компанией Roche Genentech , представляет собой небольшую молекулу , вводимую перорально, которая может преодолевать гематоэнцефалический барьер . Этот барьер жестко регулирует, какие вещества из кровотока могут попасть в мозг, и его пересечение часто является проблемой для терапии, нацеленной на мозг.
Терапия работает путем блокирования активности тирозинкиназы Брутона (BTK), фермента, важного для активации B-клеток и микроглии — иммунных клеток, которые вызывают воспаление, которое повреждает нервную систему при РС.
Ожидается, что, блокируя БТК, фенебрутиниб предотвращает активацию этих клеток, воздействуя как на острые, так и на хронические воспалительные аспекты РС и потенциально замедляя прогрессирование заболевания.
Другие ингибиторы BTK, такие как Санофи «tolebrutinib с (ранее известный как SAR442168 ) и EMD Serono «ы evobrutinib , в настоящее время оцениваются как потенциальные терапии для рецидивирующих форм рассеянного склероза с перспективными Фаза 2 результаты . EMD Serono известна как Merck KGaA за пределами Северной Америки.
Примечательно, что фенебрутиниб связывается с БТК по-новому, что, как считается, увеличивает его эффективность. Данные по безопасности более чем 1200 человек с несколькими воспалительными заболеваниями, получавших фенебрутиниб, показывают, что его высокая селективность может ограничивать побочные эффекты — воздействия на молекулы, отличные от БТК, — и, следовательно, возникновение побочных эффектов.
Эти данные свидетельствуют о том, что терапия имеет потенциально благоприятное соотношение польза / риск.
На плакате под названием « Фенебрутиниб, нековалентный, высокоселективный, исследуемый ингибитор Btk с длительным временем пребывания для лечения рассеянного склероза » ( реферат № P0338 ) исследователи представят данные об эффективности, селективности и механизме действия фенебрутиниба.
Доклинические результаты показали, что терапия сильно блокирует активацию иммунных клеток-мишеней и действует как обратимый (нековалентный) агент с очень медленной скоростью высвобождения из своей мишени, оставаясь связанным с BTK в течение 18,3 часа.
Длительное время пребывания фенебрутиниба — продолжительность времени, в течение которого соединение остается связанным со своей целью — предполагает, что он может имитировать длительные блокирующие эффекты ковалентного ингибитора, который никогда не диссоциирует от своей цели, «но без рисков безопасности ковалентных ингибиторов BTK», исследователи написали в аннотации.
По эффективности фенебрутиниб сравним с толербрутинибом и более эффективен, чем евобрутиниб . Кроме того, фенебрутиниб имел меньше побочных эффектов и был в 130 раз более селективным в отношении всех 218 протестированных ферментов киназ, чем два других ингибитора BTK.
«Высокая селективность и эффективность [фенебрутиниба] могут быть связаны с меньшим количеством нежелательных явлений, не соответствующих цели, и улучшенным терапевтическим индексом РС по сравнению с менее селективными ингибиторами BTK», — пишут исследователи.
Дизайн новой фазы 3 клинической программы фенебрутиниба будет представлен через плакат под названием « Исследование фенебрутиниба, высокоселективного BTKi, на прогрессирование рассеянного склероза » ( аннотация № P0211 ).
Программа включает в себя два идентичных испытания, называемых FENhance 1 и FENhance 2, в каждом из которых приняли участие до 734 пациентов с рецидивирующим РС. Он также включает испытание под названием FENtrepid, в котором будут участвовать до 946 человек с PPMS.
В испытаниях с рецидивирующим РС участники будут случайным образом распределены для приема фенебрутиниба или Аубаджио (терифлуномид), одобренной пероральной терапии РС, продаваемой Sanofi. Участники исследования PPMS будут случайным образом распределены для получения фенебрутиниба или окревуса ( окрелизумаба ), терапии, также разработанной Genentech и одобренной для лечения PPMS.
Основной целью всех трех испытаний будет оценка изменений в прогрессировании инвалидности у пациентов с использованием 12-недельного комбинированного подтвержденного прогрессирования инвалидности (cCDP12). CCDP12 измеряет прогрессирование инвалидности на основе по крайней мере одного из трех показателей инвалидности: расширенной шкалы статуса инвалидности (EDSS), теста с 9-луночным колышком и хронометрированной 25-футовой ходьбы .
«Использование cCDP12 в качестве основной [цели] может дать более четкую и полную картину прогрессирования или улучшения инвалидности, чем только EDSS», — написали исследователи в аннотации.
FENhance 1 и FENhance 2 также будут оценивать изменения в ежегодной частоте рецидивов, которая представляет собой количество рецидивов в год, в качестве одной из основных целей. FENtrepid — первое испытание, в котором у людей с PPMS использовался активный компаратор ( Окревус ), а не плацебо.
По словам Рош, фенебрутиниб является единственным обратимым ингибитором БТК, который в настоящее время проходит 3-ю фазу испытаний на людях с РС.
