Комбинация высокодозной химиотерапии, применяемая для уничтожения иммунной системы перед ее спасением с помощью аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (aHSCT), может вызвать «временное» повреждение нейронов и поддерживающих клеток центральной нервной системы у людей с агрессивным рассеянным склерозом (MS). Канадское исследование сообщает.
Тем не менее, его исследователи считают, что риск такой нейрональной токсичности компенсируется преимуществами процедуры aHSCT в агрессивных случаях РС.
В исследовании, « нейротоксичность после кроветворной трансплантации стволовых клеток при рассеянном склерозе , » была опубликована в журнале Анналы клинической и поступательной Neurology .
aHSCT – интенсивное, но эффективное лечение, особенно используемое для восстановления иммунной системы людей с агрессивным рассеянным склерозом.
Процедура начинается с сбора собственных (то есть аутологичных) здоровых гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга с последующей иммуноабляцией – уничтожением иммунной системы – комбинацией высокодозной химиотерапии, которая убивает иммунные клетки пациента. Затем гематопоэтические стволовые клетки возвращают человеку для создания новой и здоровой иммунной системы.
Интенсивность и продолжительность данной химиотерапии варьируется в зависимости от центра.
В Канаде режим химиотерапии, применяемый в клинической практике, особенно интенсивен и включает высокие дозы двух агентов, циклофосфамида и бусульфана. Известно, что эта комбинация проникает в центральную нервную систему (ЦНС, головной и спинной мозг) и убивает иммунные клетки ЦНС (называемые микроглией), которые ошибаются при РС.
Ранее исследователи в Канаде отмечали более быструю потерю объема мозга у пациентов с РС в течение шести месяцев после aHSCT. Это было интерпретировано как ложное (псевдо) сокращение объема мозга из-за меньшего воспаления. Они также считали, что токсичность, связанная с самой схемой химиотерапии, может быть фактором, способствующим химиотерапии, поскольку может влиять на когнитивные способности и способности памяти – то, что пациенты называют «химический мозг» и «химический туман».
Чтобы проверить эти интерпретации, команда под руководством исследователей из Университета Оттавы измерила уровни двух маркеров – легкой цепи нейрофиламента в сыворотке (sNfL) и глиального фибриллярного кислого белка (sGFAP) в сыворотке крови (сыворотке) пациентов с РС до и после курса химиотерапии в АГСК.
sNfL был предложен в качестве маркера дегенерации и повреждения нейронов, а sGFAP является маркером астроцитов, клеток, участвующих в доставке питательных веществ к нейронам, восстановлении нервной ткани после повреждения и в облегчении нейротрансмиссии (необходимой для коммуникации нервных клеток) ,
Исследователи измерили уровни этих двух маркеров в образцах крови от 22 пациентов с РС с агрессивным заболеванием, все они были включены в исследование BMT Фазы 2 ( NCT01099930 ) в Канаде. Образцы крови собирали в определенное время (три, шесть, девять и 12 месяцев) до и после аГККТ. Агрессивное заболевание для этого исследования было определено как наличие «плохо предсказанного 10-летнего прогноза [вероятного течения]».
Образцы крови от еще 28 человек того же возраста и с невоспалительными заболеваниями (включая мигрень, фибромиалгию , беспокойство, паралич Белла, лабиринтит и депрессию ) были использованы в качестве контроля.
Было обнаружено, что уровни sNfL до aHSCT были значительно повышены в крови пациентов с РС (в среднем 21,8 пг / мл) по сравнению с контролем (6,4 пг / мл). Так же были уровни sGFAP в крови: 107,4 пг / мл у пациентов с РС по сравнению с 50,7 пг / мл в контроле.
Через три месяца после aHSCT уровни sNfL значительно увеличились на 32,1% (с 21,8 до 28,8 пг / мл), а уровни sGFAP на 74,8% (с 107,4 до 187,7 пг / мл) у 15 пациентов с доступными данными за три месяца по сравнению с их уровни предварительной обработки. У двух из этих 15 человек уровни sNfL и sGFAP были ниже через три месяца после лечения.В течение шести месяцев лечения уровни sGFAP оставались повышенными (в среднем 150,0 пг / мл), в то время как уровни sNfL снизились с уровней, зарегистрированных через три месяца у 17 из 19 пациентов (с 28,8 пг / мл до 16,2 пг / мл).Год спустя уровни sGFAP были заметно ниже – от 187,7 пг / мл (через три месяца) до 134,6 пг / мл – у 18 из 22 пациентов с РС, статистически больше не отличается от того, что было в начале. этого лечения. Средний уровень sNfL составил 11,26 пг / мл у 19 из этих 22 пациентов, что значительно ниже уровня до лечения (в среднем 21,8 пг / мл), но все еще повышен по сравнению с контролем.Увеличение уровней sNfL в течение трех месяцев коррелировало с общей дозой бусульфана и с повышенной инвалидностью через шесть месяцев, о чем свидетельствует увеличение расширенной шкалы состояния инвалидности (EDSS), метода количественной оценки инвалидности при РС, где более высокие баллы указывают на большее инвалидность.
Дальнейший анализ рассматривал изменения по сравнению с исходным уровнем (начало исследования) и трехмесячными показателями уровня sNfL и потери объема серого вещества после aHSCT. Это было сделано для того, чтобы «найти корреляции между ранними изменениями биомаркеров сыворотки и клиническими и МРТ-маркерами возможной нейротоксичности», – пишут исследователи.
Их анализ обнаружил корреляции во всех ранних временных точках – месяцы один, два, четыре и шесть, но не через девять или 12 месяцев после обработки, подчеркивая, что связанное с этим увеличение как объема sNfL, так и МРТ потери серого вещества «являются временными явлениями в первом год после IHASCT », – написали они.
Пациенты, получавшие наивысшую дозу бусульфана (более 700 мг), имели самые высокие уровни sNfL и большую степень потери серого вещества, показанную с помощью МРТ, через три месяца после лечения.
Как отмечается в исследовании, используемый режим химиотерапии повышает уровни sNfL и sGFAP в первые несколько месяцев после лечения, причем увеличение sNfL коррелирует с общей введенной дозой бусульфана. Результатом является «временное ухудшение показателя EDSS после лечения, а также потеря объема МРТ, особенно в сером веществе», – пишут исследователи.
«Это исследование является первым, которое коррелирует эти увеличения [повышения атрофии мозга и сывороточных маркеров нейротоксичности] с дозами химиотерапии, вводимой» в aHSCT, добавили они.
«Хотя мы видим временную нейротоксичность, вероятно, связанную с бусульфаном в этом исследовании, это должно быть в контексте их высокоактивного рефрактерного заболевания», – заключили ученые. «Хотя долгосрочные эффекты химиотерапевтической нейротоксичности не известны, в случаях агрессивного рассеянного склероза краткосрочная нейрональная токсичность, связанная с химиотерапией, может быть риском, который значительно компенсируется преимуществом длительной свободы от воспаления, связанного с болезнью. »
