Когда в 2000 году у доктора Терри Уолс был диагностирован рецидивирующий рассеянный склероз (РС), она сделала то, что вы ожидаете от профессора внутренней медицины в Университете Айовы. Она начала принимать одно из лекарств «АВС» (Avonex / Betaseron / Copaxone) — соединения для подавления аутоиммунной реакции в ее центральной нервной системе (ЦНС), которая была направлена на миелиновую изоляцию, которая покрывала ее нейроны — и надеялась на лучшее. Когда три года спустя она оказалась в инвалидном кресле с откидывающимся наклоном после развития неизлечимой вторичной прогрессирующей формы РС, она решила, что должна найти выход самостоятельно. «Строго управляемый наукой» эксперт по клиническим испытаниям начал комбинировать научную литературу с альтернативами основным иммуносупрессивным препаратам, которые способны замедлять, но не лечить ее нейродегенеративное расстройство. Она закончила эксперименты над собой.
Благодаря комбинации электростимуляции и «палео-подобного» меню, которое сократило количество продуктов, богатых глютеном, и увеличило количество необработанных продуктов в ее рационе, врач через год поднялся на ноги. Она также больше не страдала от тепловой непереносимости и усталости, которые являются основными причинами инвалидности при РС. Вдохновленная восстановлением, она создала фонд, который в конечном итоге привлек 90 000 последователей, а затем написала книгу, чтобы донести свое послание до 2,5 миллионов человек, страдающих от РС во всем мире. В ней она говорит: «Лекарства не могут убрать ваше аутоиммунное заболевание, но ваше тело может излечить себя».
Пробиотики — золотая цель
Интересно, что подход, который врач применяет к лечению нейродегенеративных заболеваний с помощью «Вальского протокола», приходит в то время, когда общественность и наука готовы его слушать. В настоящее время около 70% европейских потребителей считают, что здоровая пища положительно влияет на здоровье. Огромное количество научных публикаций также связывают состав кишечных бактерий человека или «микробиома» с восприимчивостью к хроническим заболеваниям, таким как диабет, аутизм, хронические бактериальные инфекции, рак, болезнь Крона, псориаз, артрит — и рассеянный склероз. , Когда исследования показали, что фекальные микробные трансплантаты (FMT) могут излечивать рецидивирующие инфекции устойчивыми к антибиотикам бактериями Clostridium difficile в девяти из десяти случаев, исследователи и компании столкнулись с лихорадкой золотой лихорадки. Новая область деятельности была открыта; Он направлен на понимание того, какие факторы в микробиоме взаимодействуют с организмом, чтобы вызвать заболевания, которые имеют общую черту — хроническое воспаление с низким порогом.
Поскольку дисбаланс в микробиоме — научно названный «дисбактериоз» или «дисбактериоз» — явно зависит от того, что вы едите, пищевые компании вошли в пространство вместе с фармацевтическими фирмами. В то время как AstraZeneca и Merck, Sharp & Dohme и DuPont Nutrition создали крупные исследовательские центры по микробиомам и совместные предприятия в Европе, другие крупные игроки пытаются выбрать лучшие подходы из растущего числа МСП с микробиомами. В декабре 2015 года швейцарская фармацевтическая компания Novartis и мировой производитель продуктов питания Danone приобрели долю участия в Seventure с фондом Health for Capital Life стоимостью 160 млн. Евро, единственным на сегодняшний день венчурным фондом, предназначенным исключительно для инвестиций в компании, связанные с микробиомами. «В ближайшие пять лет первые продукты микробиома выйдут из клинических исследований и выйдут на рынки», — говорит партнер Seventure Эрик де ла Фортель. «У нас уже есть продукты на этапах IIb и III. Они станут медицинскими или пищевыми продуктами, и спектр показаний будет продолжать расширяться », — считает он. Аналитики согласны. Они предсказывают, что рынок микробиомов может стать таким же большим, как биотехнология в ближайшие 20 лет. Один прогнозирует, что к 2030 году рыночная стоимость лекарств, полученных из микробиомов, составит 658 миллионов долларов США.
Нет микробиома = нет РС
«Существует огромный ажиотаж вокруг исследований микробиома. За последние два года огромные суммы денег были направлены в эту область », — говорит Кристин Ланг, генеральный директор дочерней компании Novozymes Organobalance, специалист по лактобактериальным вмешательствам. «В прошлом году около 700 миллионов долларов США было инвестировано в США и 600 миллионов евро в Европе. Я убежден, что в данный момент мы видим только верхушку айсберга. Тем не менее, понимание микробиома находится на ранней стадии, и следующим шагом является механическое исследование того, что происходит в кишечнике. В настоящее время никто не знает, вызывают ли микробные продукты или накопление определенных видов бактерий болезнь », — добавляет она.
На сегодняшний день Taconic Biosciences является единственным коммерческим поставщиком мышей без микробов и индивидуальных растворов микробиомов во всем мире, а также о растущем интересе со стороны широкого круга коммерческих и некоммерческих групп. «Спрос за последние несколько лет увеличился в геометрической прогрессии», — говорит Рэнди Лундберг, глава отдела микробиомных продуктов и услуг фирмы. Еще в 2011 году мышиная модель доказала, что генез РС связан с развитием микробиома. «Мы знаем более 200 генов, которые делают людей подверженными рассеянному склерозу», — говорит Хартмут Векерле, ведущий исследователь РС в Мюнхенском институте нейробиологии им. Макса Планка. «Однако для начала ему нужен триггер». Поскольку пищеварительный тракт на самом деле является самой тесной связью между внешним миром и иммунной системой, его команда исследовала, может ли микробиом играть роль триггера в связанных с иммунитетом условиях и окружающей среде. , Но чтобы это выяснить, им сначала нужно было решить другую проблему. «Современные модели экспериментального аутоиммунного энцефалита (ЭАЭ) не работали для этой цели, потому что они внешне снабжали мышей человеческим миелиновым белком, чтобы вызвать воспаление мозга. Поэтому мы разработали модель, которая имитировала многие аспекты спонтанно развивающейся MS. Наши мыши экспрессируют трансгенный Т-клеточный рецептор, который обнаруживает миелиновые аутоантигены и заставляет животных самопроизвольно вырабатывать ЕАЕ через 6–8 недель ». Используя эту модель, команда Wekerle доказала, что MS не может развиваться в отсутствие микробиома. «Когда мы выращивали таких мышей в среде, свободной от микробов, у них не было EAE. Когда мы пересадили в них микробиом, они это сделали », — объясняет Уекерле. «Это было окончательным доказательством того, что фактор, связанный с микробиомом, вызывает РС у животных. Мы предполагаем, что кишечный микробиом стимулирует первоначальную активацию аутореактивных Т-клеток, что может инициировать РС ». Если эта гипотеза верна для людей, пре- или пробиотики, полученные из микробиомов, определили фекальные микробные трансплантаты или методы лечения, которые могут исправить дисбактериоз в будущем. полностью преобразовать текущий рынок РС в 22 миллиарда долларов США.
В поисках самородков
Начиная с новаторского исследования Wekerle, многие команды начали классифицировать релевантность бактерий кишечника у пациентов с РС по количеству — с ограниченным успехом. Однако недавнее исследование, проведенное американской партнерской группой Wekerle во главе с Серхио Баранцини в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, является первым, добавившим функциональную актуальность потоку данных. Исследуя микробиомы 71 пациента с РС и 71 здорового добровольца, американская команда обнаружила, что два вида бактерий, обогащенных в группе РС по сравнению с контролем — Akkermansia muciniphila и Acinetobacter calcoaceticus — запускают иммунные клетки in vitro, чтобы стать провоспалительными. В то же время, вид, который был уменьшен у пациентов с РС (Parabaxteroides distasonis), усиливал иммунодемпфирующие реакции. При пересадке мышам без микробов, у которых не было микробиома, ведущий автор Egle Cekanaviciute обнаружил тот же эффект. Чтобы исследовать, как различия в кишечных бактериях модулируют атаку иммунной системы на миелин, исследователи выполнили пересадку кала мышам с индуцированным ЭАЭ. Анализ показал, что мыши, несущие микробиом пациентов с РС, заставляли их терять регуляторные Т-клетки, вырабатывать меньше иммуно-регуляторного мессенджера интерлейкина-10 и развивать более серьезную нейродегенерацию. «Похоже, что эти микроорганизмы могут ухудшать или улучшать прогрессирование заболевания», — объясняет Цеканавичюте. «Если доказано, что фекальный микробный трансплантат доказал свою безопасность и эффективность, он мог бы стать выбором первой линии для многих пациентов», — говорит Баранцини. «Мы работаем, чтобы получить одобрение IND от FDA, и планируем начать фазу I в начале следующего года». В сотрудничестве с Международным исследованием микробиома (IMSMS), консорциумом ведущих США, Германии, Испании, Великобритании и Аргентины Исследовательские группы РС, основатель Baranzini, будут набирать 2000 пациентов со всеми формами лечения РС / РС и 2000 здоровых людей, чтобы систематически сравнивать различия в микробиоте или ее физиологии, которые могут быть связаны с РС.
Также в октябре Wekerle и клинический партнер Reinhard Hohlfeld, директор Института клинической нейроиммунологии в Мюнхене, исследовали, применимы ли результаты для мышей к людям. С этой целью они отобрали 34 идентичных близнеца, у каждого из которых был один больной и один без изменений, и пересадили свои соответствующие кишечные микробиомы мышам без микробов, которые имитируют спонтанное развитие РС. «Когда трансплантат близнецов, пораженных рассеянным склерозом, был трансплантирован, мы наблюдали самопроизвольное развитие заболевания значительно чаще и более отчетливо», — говорит Хольфельд. Далее немецкие исследователи хотят выяснить, запускается ли активация аутоиммунной реакции против белка миелина у пациентов с РС бактериями в тонкой кишке, которые чаще всего вызывают провоспалительные реакции, или происходит ли она в толстой кишке где иммунорегуляторные процессы являются доминирующими. Их первые результаты, которые еще должны быть подтверждены в дальнейших исследованиях, подтверждают выводы команды Baranzini: снижение иммунорегуляторной активности у пациентов с РС может инициировать активацию аутореактивных Т-клеток, которые отмечают начало РС.
Диета против фекальных трансплантатов
Картина: MPI для NeurobiologyWekerle надеется, что его работа будет поощрять не только пробиотическую терапию, но и неинтервенционные подходы к воздействию питания на РС. «Хотя до золотой цели пробиотической или диетической терапии еще далеко, — добавляет он, — FMT также сложен. В настоящее время никто не знает, что делает здоровый фекальный трансплантат. Кроме того, многие малоизвестные поставщики предлагают дикие пересадки. Для безопасности пациентов важно выделять серьезных исследователей из этих групп ».
Новое поле также видел неудачи. Опубликованные 12-месячные результаты клинического пилотного исследования openlabel, в котором приняли участие 20 пациентов с РС, чтобы доказать эффективность протокола Вальса, показали лишь частичный успех. В то время как пациенты с умеренными двигательными дефектами получали пользу, пациенты с тяжелой инвалидностью не реагировали (Нейромышечная Болезнь Дегена, doi: 10.2147 / DNND.S128872). В конце октября, однако, команда шотландских, американских и французских исследователей добавила дополнительное понимание потенциально критического пути иммунного регулирования, который дефектен у пациентов с РС. Команда под руководством Siobhan Ni Choileain из Университета Эдинбурга сообщила, что измененная схема гликозилирования белка CD46 блокирует правильное развитие клеток TH1 в секретирующие IL-10 регуляторные клетки T (Tr1) типа 1, которые предотвращают воспаление и предотвращают воспаление. аутоиммунитет (Science Signal., doi: 10.1126 / scisignal.aah6163). Теперь исследователи смогут исследовать влияние микробиома на вновь выявленный триггер.
(Впервые опубликовано в European Biotechnology, Winter Edition 2017)
