Толбутиниб ( SAR442168 ), экспериментальный пероральный ингибитор БТК для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза (РС), предотвращает потерю миелина при введении мышиной модели демиелинизации в доклиническом исследовании.
Исследовательская терапия достигает этого за счет предотвращения поглощения микроглией и разрушения миелиновой оболочки, продуцируемой олигодендроцитами в мозгу животных, обеспечивая при этом выживание клеток, продуцирующих миелин.
Микроглия считается иммунными клетками мозга и отвечает за защиту нейронов от различных типов угроз. Олигодендроциты ответственны за выработку миелина — жирового вещества, которое окружает нервные окончания и защищает их — в центральной нервной системе (ЦНС; головной и спинной мозг).
Результаты этого доклинического исследования будут представлены Sanofi Genzyme , компанией, которая в настоящее время владеет коммерческими правами на толебрутиниб, в устной презентации: « Передача сигналов BTK регулирует динамику микроглии в реальном времени и предотвращает демиелинизацию в новой модели in vivo опосредованной антителами корковой демиелинизации. , »На MSVirtual2020, которая продлится до 13 сентября.
Толбутиниб, ранее известный как PRN2246, представляет собой пероральный и селективный низкомолекулярный ингибитор фермента тирозинкиназы Брутона (BTK), который способен преодолевать гематоэнцефалический барьер — полупроницаемую мембрану, отделяющую мозг от остальной крови. циркулирует в теле — чтобы достичь мозга.
BTK играет ключевую роль в активности и выживании иммунных B-клеток , которые считаются ключевым фактором воспаления ЦНС у людей с РС. Ожидается, что, блокируя активность BTK, толибрутиниб снижает воспаление в ЦНС и в других местах.
Изначально толлерутиниб был открыт компанией Principia Biopharma , а в настоящее время разрабатывается в сотрудничестве с Sanofi.
Согласно результатам, которые будут представлены на MSVirtual2020, ингибирование BTK может изменить способ взаимодействия микроглии и олигодендроцитов в ЦНС, в конечном итоге предотвращая потерю миелина.
Чтобы имитировать разрушение миелиновой оболочки, наблюдаемое при РС, исследователи лечили мышей искусственными антителами, полученными от пациентов. В присутствии этих антител микроглия быстро становилась активной и начала поглощать и разрушать миелиновые оболочки, продуцируемые олигодендроцитами.
Но когда исследователи лечили животных толебрутинибом перед введением искусственных антител, они обнаружили «заметно» меньшее накопление микроглии вокруг олигодендроцитов и меньшую реактивность по отношению к миелину через 72 часа после операции. Лечение также способствовало выживанию олигодендроцитов.
«Ингибирование передачи сигналов BTK изменяет взаимодействия микроглии и олигодендроцитов и ограничивает… опосредованную антителами демиелинизацию. Эти данные предоставляют новый контекст для определения глиальных взаимодействий во время иммунорегулируемой демиелинизации и подчеркивают решающую роль микроглии в управлении потерей миелина », — написали исследователи в аннотации.
Компания также представит дополнительные данные о влиянии ингибирования BTK на микроглию на плакате « Расшифровка передачи сигналов тирозинкиназы Брутона при нейровоспалении». ”
Используя посмертные образцы мозга пациентов, исследователи обнаружили, что фермент BTK присутствует в высоких уровнях как в B-клетках, так и в микроглии, особенно в образцах с поражениями MS.
Когда они проанализировали генетический профиль мозга мышей, получавших купризон — мышиная модель рассеянного склероза, в которой потеря миелина и разрушение олигодендроцитов вызываются токсичным агентом купризоном — они обнаружили сильную ВТК-зависимую воспалительную характеристику.
Однако эту провоспалительную генетическую сигнатуру можно было бы обратить вспять путем лечения животных пероральным ингибитором БТК, проникающим в мозг.
«Используя модель токсичности, вызванной купризоном, мы расширяем наши предыдущие данные о роли BTK в микроглии, чтобы показать, что BTK-зависимая воспалительная передача сигналов в этих клетках может модулироваться с помощью проникающих в мозг ингибиторов BTK in vivo , что может отменить управляемую микроглией «нейровоспаление связано с прогрессированием заболевания при РС», — пишут исследователи.
Санофи также представит новые данные по безопасности и эффективности клинических испытаний Aubagio (терифлуномид) и Lemtrada ( алемтузумаб ), двух одобренных препаратов для лечения рецидивирующих форм РС. Более подробную информацию о тезисах, которые будут представлены на встрече, можно найти здесь .
