Для дальнейшего понимания статьи сначала нужно понять аббревиатуры. Иначе будет так > смотрю в книгу вижу….
OCB = олигоклональные полосы
EAE = Экспериментальный мышиный энцефаломиелит «РС»
ЦСЖ, CSF = цереброспинальной жидкость
SPMS = Вторичка РСа
PPMS = Первичка Рса
RRMS = Ремитирующий Рс
MS = Рассеянный склероз
РС является аутоиммунным заболеванием, вызванным нарушением иммунного ответа на ЦНС. Соответственно, Т-клетки и антитела к миелиновому основному белку (MBP), протеолипидному белку (PLP) и белку олигодендроцитов миелина (MOG) были обнаружены у пациентов с РС (Noseworthy et al., 2000; Sospedra and Martin, 2005). Однако липиды составляют до 70% миелина (Podbielska and Hogan, 2009). Таким образом, неудивительно, что Т-клетки и В-клетки, реагирующие с липидами, были идентифицированы у пациентов с РС. Соответственно, антитела к липидам считаются потенциальными биомаркерами для РС, особенно в отношении их связи со специфическим патогенным процессом.
Липид-реактивные антитела в Церебро спинальной жидкости
Клонально размноженные В-клетки обнаруживаются в очагах поражения и цереброспинальной жидкости пациентов с РС (Qin et al., 1998). Эти В-клетки, находящиеся в ЦНС, были связаны с продукцией интратекальных антител ограниченной специфичности, обнаруживаемых в виде олигоклональных полос (OCBs) (Obermeier et al., 2008; Holmøy, 2009). Хотя ясно, что миелин-реактивные антитела присутствуют в цереброспинальной жидкости пациентов с РС (von Büdingen et al., 2008), и сообщалось, что антитела цереброспинальной жидкости пациентов реагируют с MOG (O’Connor et al., 2005), MBP (O ‘Connor et al., 2003) и PLP (Warren and Catz, 1994), специфика этих OCBs является предметом обсуждения (von Büdingen et al., 2008; Owens et al., 2009).
Липиды также были идентифицированы как мишени для антител в
цереброспинальной жидкости пациентов. Например, IgG-антитела к сульфатиду, ганглиозиду GM4 и галактоцереброзиду были обнаружены у пациентов с РС при РС (Kasai et al., 1986; Ilyas et al., 2003). В недавнем исследовании Brennan et al. (2011) использовали липидные матрицы для анализа реактивности антител в
цереброспинальной жидкости. Они обнаружили липид-реактивные антитела в 60% образцов цереброспинальной жидкости пациентов с РС и 25% контрольных образцов, взятых от других неврологических заболеваний. Кроме того, они обнаружили, что рекомбинантные антитела IgG1, полученные из клонально расширенных В-клеток ЦСЖ, выделенных от пациентов с РС, реагировали с сульфатидом, сульфатидсодержащими комплексами или холестерином. Клонально размноженные В-клетки ЦСЖ считаются источником OCBs (Obermeier et al., 2008), таким образом, эти данные предполагают, что OCB обладают высокой реактивностью в отношении липидов, таких как сульфатид и холестерин.
Villar et al. (2005) сообщили о связи между интратекальным синтезом липид-реактивного олигоклонального IgM и течением заболевания при РС. Эти авторы обнаружили, что повышенные уровни IgM OCBs, реагирующих с липидами, главным образом фосфатидилхолином, были связаны с повышенным количеством CD19 + CD5 + B-клеток в ЦНС и более агрессивным течением заболевания (Villar et al., 2005; Thangarajh et al., 2008 ). Недавно та же группа сообщила, что продукция липид-реактивных OCB IgM коррелирует с рекрутированием CD19 + CD5 + B-клеток в ЦНС с помощью CXCL13-зависимого механизма, запускаемого TNFα (Villar et al., 2010). Патогенные процессы, контролирующие активацию и рекрутирование CD19 + CD5 + B-клеток в ЦНС при РС, по-видимому, гетерогенные, поскольку липид-реактивные ОКМ IgM связаны с RRMS и SPMS, но не с PPMS (Villar et al., 2009). В целом, эти данные предполагают, что ответ антител на липиды в ЦСЖ может иметь прогностическое значение при РС.
Липид-реактивные антитела в сыворотке крови
Из-за своей близости к мишени патогенной аутоиммунной атаки антитела в цсж с большей вероятностью отражают состояние иммунного ответа при РС. Тем не менее, биомаркеры сыворотки считаются более полезными с практической точки зрения, потому что кровь относительно проста для сбора и таким образом позволяет проводить повторный отбор проб для постоянного мониторинга состояния заболевания. Таким образом, значительные усилия были направлены на выявление сывороточных антител к липидам, которые могут иметь потенциал в качестве биомаркеров при РС.
Менге и соавт. (2005) описали низкоаффинные IgG-антитела к галактоцереброзиду выявляемые у пациентов с РС, но не у здоровых субъектов. Эти анти-галактоцереброзидные антитела были связаны с RRMS-формой заболевания, что позволяет предположить, что они являются индикаторами продолжающейся активности заболевания. И наоборот сообщалось что сывороточные антитела направленные против ганглиозида GM3, активируются у 56% и 43% пациентов с ППРС и ВПРС, соответственно (Sadatipour et al., 1998). Эти данные свидетельствуют о том, что антилипидные антитела различной специфичности могут предоставить информацию о патогенных процессах, которые действуют в течение РС.
Множества антигенов были недавно использованы для изучения реакции антител на липиды в ЦСЖ пациентов с РС (Kanter et al., 2006). Робинсон и соавт. (2002, 2003) использовали микрочипы, содержащие набор липидов, присутствующих в миелиновой оболочке, включая ганглиозид, сульфатид, цереброзид, сфингомиелин и общие липидные фракции головного мозга, для изучения антител в ЦСЖ к липидам у пациентов с РС. Они обнаружили повышенные уровни специфических антител против сульфатида, окисленного фосфохолина, окисленного холестерина, сфингомиелина и асиало-GM1 как у пациентов с РС, так и у мышей с EAE.
Основываясь на анализе биопсий, взятых у пациентов с РС, Lucchinetti et al. (2000) определили специфические иммунопатологические паттерны при поражениях РС. В рамках наших усилий по характеристике ответа антител при РС мы использовали массивы антигенов для анализа образцов сыворотки, соответствующих пациентам, у которых был выявлен иммунопатологический паттерн I или II (Quintana et al., 2008b). Паттерн I характеризуется демиелинизацией, опосредованной Т-клетками / макрофагами, тогда как паттерн II характеризуется демиелинизацией, связанной с антителами / комплементом (Lucchinetti et al., 2000). Как паттерны паттернов I, так и II демонстрируют типичное перивенозное распределение и четкие границы, которые являются патологическими признаками поражений РС и, как полагают, являются результатом классических аутоиммунных механизмов (Lucchinetti et al., 2000). Мы обнаружили, что субъекты с паттерном I показали повышенную реактивность IgG до 7 липидов; 3 из этих липидов были окисленными производными холестерина (
15-кетохолестен,
15-кетохолестан и
15a-гидроксихолестен).
Примечательно что антитела к некоторым из этих оксистеролов были также обнаружены Kanter et al. (2006), когда они изучали антитела в ЦСЖ к липидам в SPMS, используя массивы антигенов.
Заключение
Изучение липидов и антител к липидам может выявить биомаркеры, связанные с различными патогенными процессами, вовлеченными в РС. Практические соображения показывают, что предпочтительно, чтобы эти биомаркеры были обнаружимы в крови, чтобы облегчить сбор серийных образцов во время мониторинга прогрессирования заболевания и реакции на терапию с течением времени. Вполне вероятно, что для регистрации активности различных патологических процессов, которые участвуют в РС, потребуется не один, а несколько биомаркеров. Поэтому для измерения множества биомаркеров потребуются платформы, совместимые с высокопроизводительным анализом сотен аналитов, например, подходы липидомики и массива антигенов, описанные в этом обзоре. В конечном счете, интеграция данных, полученных с помощью разных платформ (геномика, транскриптомика, липидомика, массивы антигенов), может дать полное представление о патогенном процессе, протекающем у каждого пациента (Quintana et al., 2008c). В сочетании с передовыми инструментами биоинформатики эти платформы приведут к индивидуальному и более эффективному подходу к управлению РС.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3667705/
