Рассеянный склероз (РС) является расстройством центральной нервной системы, которое связано с прогрессирующей потерей олигодендроцитов и нейронов, дегенерацией аксонов и демиелинизацией. Некоторые лекарства, которые смягчают иммунные нарушения, уменьшают как частоту рецидивов, так и воспаление при магнитно-резонансной томографии, что приводит к улучшению результатов для людей с ремиттирующей формой рассеянного склероза. Тем не менее, нет лечения прогрессирующих форм РС, при которых нейроны и аксоны продолжают дегенерировать; здесь могут быть полезны нейропротекторная терапия или лекарства, которые восстанавливают миелин для улучшения самочувствия аксонов. Кветиапина фумарат является атипичным антипсихотическим препаратом с сообщенными ремиелинизирующими и нейропротективными свойствами на воспалительных и невоспалительных моделях демиелинизации, включая экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, и демиелинизацию, вызванную купризоном и глобальной церебральной ишемией. Доклинические исследования показывают, что кветиапин может оказывать эти эффекты путем стимуляции пролиферации и созревания олигодендроцитов, высвобождения нейротрофических факторов, повышения антиоксидантной защиты, удаления свободных радикалов и ингибирования активированной микроглии, астроцитов и Т-лимфоцитов. Кроме того, кветиапин может быть полезен при психических и непсихиатрических симптомах РС, включая депрессию, беспокойство, бессонницу и, возможно, даже боль. Эти данные указывают на то, что клинические испытания оправданы для определения безопасности, переносимости и эффективности кветиапина фумарата при РС.
Кветиапина фумарат как ремиелинизирующее, нейропротективное и иммуномодулирующее средство: данные доклинических исследований.
Кветиапин является атипичным антипсихотиком с широким спектром фармакологической активности 10-12. Его вводят в форме фумаратной соли. Кветиапина фумарат показал преимущества при многих состояниях, включая расстройства настроения, тревожные расстройства, психотические расстройства, бессонницу и, возможно, даже болевые расстройства 13-17. Таким образом, этот препарат широко используется при психиатрических и непсихиатрических заболеваниях. Интересно, что недавние исследования показали, что кветиапин обладает мощными ремиелинизирующими и нейропротективными свойствами на животных моделях демиелинизации, включая индуцированную купризоном демиелинизацию 11, 18-22, глобальную церебральную ишемию 23 и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE; Таблица 1) 24.
Потенциальные механизмы кветиапина
Механизм кветиапина в обращении демиелинизации объясняется стимуляцией пролиферации и созревания олигодендроцитов, а также повышением активности SOD1 и поглощением свободных радикалов, что, таким образом, снижает окислительный стресс 11. Антиоксидантные свойства кветиапина интригуют, поскольку окислительные Было показано, что стресс играет вредную роль в EAE и РС 30, 31. Исследования in vitro показали, что предварительная обработка кветиапином усиливала экспрессию мРНК SOD и предотвращала апоптоз клеток PC 12, вызванный ионом N-метил-4-фенилпиридиния и абстинентным синдромом. сыворотки из культуральной среды 32, 33. В аналогичной вене предварительная обработка кветиапином преодолела цитотоксический эффект ротенона, ингибитора активности митохондриального комплекса I и генератора свободных радикалов, в клетках РС12 34. Кветиапин также защищал клетки РС12 от β — амилоидного пептида (25–35) — индуцированный окислительный стресс 35, блокированный гидроксильный радикал (OH *) — индуцированный Aβ (2 5–35) агрегация и удаление ОН *, продуцируемого в системе Фентона и в растворе Aβ (25–35) 36. Аналогично, кветиапин ослаблял ингибирование активности SOD1 перекисью водорода в эритроцитах человека 37 и уменьшал перекисное окисление липидов у человека плазма 38. У пациентов с шизофренией лечение кветиапином (300 мг / день) ассоциировалось с повышенной активностью СОД1 по сравнению с пациентами, получавшими другие атипичные антипсихотические средства и контрольными группами соответствующего возраста 39.
Другим потенциальным механизмом эффективности кветиапина в доклинических моделях демиелинизации может быть его регуляция экспрессии BDNF и других нейротрофических факторов. Исследования показывают, что BDNF играет роль в ремиелинизации и нейрорегенерации 40. После лечения купризоном уровни белка BDNF были снижены, что указывает на то, что он истощался во время процесса демиелинизации 41. Другие исследования показали, что BDNF снижал тяжесть EAE 42 и помогал объяснить Терапевтический эффект глатирамера ацетата при ЭАЭ 43, 44. Кветиапин, как было показано, регулирует экспрессию ряда нейротрофических факторов. Например, кветиапин повышал уровни BDNF в зубчатой извилине нормальных крыс и блокировал снижение экспрессии BDNF в гиппокампе и неокортексе крыс, вызванное иммобилизационным стрессом 45, 46. Лечение кветиапином также предотвращало снижение транскриптов BDNF и фактора роста основных фибробластов, индуцированных МК-801, неконкурентный антагонист глутаматергических NMDA-рецепторов 47. Кроме того, было показано, что кветиапин предотвращает снижение экспрессии синаптических белков, включая постсинаптическую плотность белка-95, синаптофизин и BDNF в культурах нейронов гиппокампа крыс в токсических условиях, вызванных депривацией B27 48. Наконец, было показано, что как кветиапин, так и N-дезалкилкетиапин индуцируют высвобождение нейротрофического фактора, происходящего из глиальных клеток, в клетках глиомы C6 49, 50. Эти данные свидетельствуют о том, что стимулирующее действие кветиапина на нейротрофические факторы может привести к положительным эффектам для людей с РС ,
Способность кветиапина уменьшать клинические симптомы и иммунные инфильтраты при ЭАЭ и ингибировать активированные астроциты и микроглию у ЭАЭ и мышей, купированных демиелинизированным купризоном, предполагает, что кветиапин может обладать иммуномодулирующими свойствами 18-24. Эффект кветиапина на астроциты может быть вызван тем, что они содержат серотонинергические рецепторы, а кветиапин и N-дезалкилкетиапин действуют как частичные агонисты или антагонисты на множественные серотонинергические рецепторы 6, 10, 12. Интересно, что считается, что ослабление антигенпрезентирующей способности астроцитов быть механизмом, ответственным за положительный эффект селективного ингибитора обратного захвата серотонина, флуоксетина, при EAE и заслуживает дальнейшего изучения в MS 51, 52.
Кветиапин обладает другими иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами. В частности, прямое ингибирующее действие кветиапина наблюдалось на высвобождение TNF-α и оксида азота из активированной мышиной микроглии 53. Кроме того, лечение кветиапином снижало выработку коллаген-специфических антител против II типа, IL-6, IL-17 и простагландина E (2) и значительно улучшили клинические признаки мышиного коллаген-индуцированного артрита 54. Кроме того, кветиапин значительно снижал уровни IL-2 и TNF-α (но повышал уровни IL-17) в стимулированных клетках крови от 10 здоровых женщин 55. шизофрения, лечение кветиапином было связано с повышением уровня растворимого рецептора IL-2 в плазме (sIL-2R) по сравнению со здоровыми контролями 56. Поскольку sIL-2R является эндогенным модулятором IL-2, который нейтрализует избыточный IL-2 57, он вероятно, что увеличение уровня sIL-2R приводит к ингибированию IL-2. Эти исследования показывают, что кветиапин может предлагать нейропротекцию посредством иммунной модуляции, в дополнение к неиммунопосредованной нейропротекции и ремиелинизации.
Неясно, в какой степени фумаровая кислота играет роль в вышеупомянутых ремиелинизирующих, нейропротекторных и иммуномодулирующих свойствах кветиапина. Интересно, что есть доказательства того, что сложный эфир фумаровой кислоты, диметилфумарат (BG-12), уменьшал провоспалительные цитокины и инфильтрацию воспалительных клеток в ЦНС, оказывал антиоксидантный эффект через путь NR2 и ослаблял выраженность EAE 30, 58. MS, недавние клинические испытания показали, что BG-12 снижал количество рецидивов, прогрессирование заболевания, а также количество усиливающихся поражений в RRMS 59, 60. С другой стороны, монометилфумарат и диметилфумаровая кислота оказывали незначительное защитное действие или не оказывали на него никакого воздействия. олигодендроциты в модели купризона 61. Было бы интересно определить, способствуют ли другие соли кветиапина ремиелинизации у мышей.
Заключение
Кветиапина фумарат является атипичным антипсихотическим препаратом с сообщенными ремиелинизирующими и нейропротективными свойствами на воспалительных и невоспалительных моделях демиелинизации, включая EAE, и демиелинизацию, вызванную купризоном и глобальной церебральной ишемией. Доклинические исследования предполагают, что кветиапин может оказывать эти эффекты путем стимуляции пролиферации и созревания олигодендроцитов и высвобождения нейротрофических факторов, повышения антиоксидантной защиты, удаления свободных радикалов и ингибирования активированной микроглии, астроцитов и / или Т-лимфоцитов.
Хотя в настоящее время нет опубликованных исследований, посвященных изучению того, способствует ли кветиапин ремиелинизации при РС, в будущих исследованиях можно попытаться ответить на этот вопрос, используя такие методы визуализации, как анализ текстуры с помощью МРТ, количественный магнитный перенос (MTR) и DTI, а также путем сбора биомаркеров (например, нейротрофические факторы сыворотки, антиоксиданты) 87, 88. В будущих исследованиях также следует изучить, может ли кветиапин быть полезным при других состояниях, требующих восстановления миелина.
Источники
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23870612?dopt=Abstract
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cns.12154
