Интенсивное изучение роли В-клеточного звена иммунной системы способствовало открытию новых мишеней для проведения таргетной анти-В-клеточной иммуномодулирующей терапии при РС. Ритуксимаб представляет собой химерные антитела, связывающиеся с CD20 на поверхности B-клеток. Препарат обладает выраженной комплементзависимой цитотоксичностью в отношении В-лимфоцитов. Предложенный для лечения пациентов с В-клеточной лимфомой, в настоящее время препарат одобрен FDA для лечения неходжкинской лимфомы, хронического лимфолейкоза, ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита (Gasperi C. et al., 2016). В 2008 году были опубликованы результаты двойного слепого плацебоконтролируемого исследования II фазы, в котором изучалась эффективность и безопасность ритуксимаба в сравнении с плацебо у 104 пациентов с ремиттирующим РС (Barr T.A. et al., 2012). Препарат вводился внутривенно в дозе 1000 мг на 1-й и 15-й день, срок наблюдения за пациентами составил 48 недель. Было показано, что у пациентов, получавших ритуксимаб, наблюдается статистически значимое уменьшение количества новых Gd+-очагов по данным МРТ (p < 0,001). В группе терапии также отмечено уменьшение доли пациентов с обострениями заболевания через 24 (14,5% vs. 34,3%, p = 0,02) и 48 (20,3% против 40,0%, p = 0,04) недель. В другом исследовании изучалась эффективность препарата у 439 пациентов с первично-прогрессирующим РС, рандомизированных в группы активного лечения или плацебо в соотношении 2 : 1 (Salzer J. et al. 2016). Ритуксимаб в дозировке 1000 мг или плацебо вводились каждые 24 недели в течение 96 недель (всего 4 инфузии). Показано, что в группе пациентов, получавших ритуксимаб, наблюдалось меньшее увеличение объёма новых очагов в режиме Т2, однако различий в достижении первичной конечной точки (время для подтверждения прогрессирования заболевания) показано не было (Naismith R.T. et al., 2010). Эффективность ритуксимаба при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем РС также показана в нескольких небольших исследованиях и описаниях серии случаев (Naismith R.T. et al., 2010; Rommer P.S. et al., 2011). Побочные эффекты ритуксимаба представлены преимущественно инфузионными реакциями (наблюдаются у каждого четвертого больного, наиболее часто – после первого введения препарата), также в исследованиях препарата наблюдались тошнота, головная боль, болезненные спазмы в мышцах (Hauser S.L. et al., 2008; Hawker K. et al., 2009). Описаны в том числе тяжелые инфузионные реакции, включающие бронхоспазм, острый респираторный дисстресс-синдром, гипотензию, инфаркт миокарда, желудочковые аритмии. При лечении ритуксимабом встречаются также тяжелые кожные осложнения, в том числе с летальным исходом (синдром Стивена – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и другие). Описаны случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших ритуксимаб (Vermeer N.S. et al., 2015).
В отличие от ритуксимаба, окрелизумаб представляет собой человеческие анти-CD20 моноклональные антитела с преимущественной цитотоксичностью, опосредованной антителами (Sorensen P.S. et al., 2016). Эффективность и безопасность препарата изучалась в рандомизированном плацебоконтролируемом мультицентровом исследовании II фазы у 220 пациентов с ремиттирующим РС (Kappos L. et al., 2011). В исследовании сравнивалась эффективность окрелизумаба в двух разных дозах (600 мг или 2000 мг), вводимых на 1-й и 15-й день, с интерфероном бета-1а для внутримышечного введения (30 мкг 1 раз в неделю) и плацебо. Через 24 недели исследования пациентам вводился окрелизумаб в дозе 600 мг (группы пациентов, получавшие плацебо, интерферон бета-1а или окрелизумаб 600 мг) или 1000 мг (группа пациентов изначально получавших окрелизумаб 2000 мг). Через 24 недели исследования показано статистически значимое уменьшение количества новых Gd+-очагов у пациентов, получавших окрелизумаб как в низкой (на 89%), так и в высокой (на 96%) дозе.
Кроме того, отмечено уменьшение числа обострений у пациентов, получавших окрелизумаб (на 73% в группе низкой дозы и на 80% в группе высокой дозы) по сравнению с другими группами. Дополнительный анализ результатов исследования показал, что ни у одного из пациентов, получавших окрелизумаб, не было новых Gd+-очагов в течение 96 недель наблюдения. Наиболее частые побочные эффекты окрелизумаба включают головную боль, озноб и инфекционные заболевания. Описан случай летального исхода у 41-летней пациентки, связанный с синдромом системной воспалительной реакции и отеком мозга после укуса пчелы (Kappos L. et al., 2011). В настоящее время завершены исследования III фазы по изучению эффективности и безопасности окрелизумаба у пациентов с ремиттирующим (2 исследования) и первично-прогрессирующим РС (1 исследование). В исследованиях по изучению окрелизумаба при ремиттирующем РС препарат вводился внутривенно в дозировке 300 мг в 1-й и 15-й день и далее 600 мг каждые 24 недели и сравнивался с интерфероном бета-1а (Baker D. et al., 2017). Показано, что терапия окрелизумабом приводит к уменьшению частоты обострений (на 46% и 47%), уменьшению числа новых очагов в режиме Т1 (на 96% и 97%), а также новых очагов в режиме Т2 (на 77% и 83%). Частота инфекций и онкологических заболеваний была сопоставима в обеих группах. При первично-прогрессирующем РС окрелизумаб уменьшает риск прогрессирования инвалидизации на 24% в течение 12 недель и объем очагов в режиме Т2 по сравнению с плацебо. В этом исследовании отмечено более частое развитие онкологических заболеваний у пациентов, получавших окрелизумаб (2,26% против 0,84%), а также зарегистрировано 4 летальных исхода (вследствие тромбоэмболии легочной артерии, аденокарциономы поджелудочной железы и пневмонии в двух случаях). Важно также отметить, что в мае 2010 года была приостановлена программа применения окрелизумаба при ревматоидном артрите вследствие серьезных оппортунистических инфекций, в том числе и фатальных, что требует дальнейшего тщательного изучения безопасности окрелизумаба у пациентов с РС (Gasperi C. et al., 2016; Baker D. et al., 2017). Еще одним препаратом для таргетной терапии РС является офатумумаб, представляющий собой полностью человеческие анти-CD20 моноклональные антитела. В небольшом исследовании с включением 36 пациентов показано уменьшение общего количества очагов в режиме Т1 на 99% в течение 8-24 недель после введения препарата (Sorensen P.S. et al., 2014). Начаты также исследования препаратов Medi-551 (человеческие анти-CD19 моноклональные антитела) и Vay736 (моноклональные антитела к рецептору BAFF) (Gasperi C. et al., 2016). Таким образом, полученные в последние годы экспериментальные данные, а также результаты клинических исследований создают возможность для разработки новых, более эффективных методов терапии РС.
