Рассеянный склероз является аутоиммунным заболеванием, характеризуется иммунными клетками, которые становятся сверхактивными и атакуют нервные клетки и их защитную миелиновую оболочку. Несколько исследований и анализов тканей пациентов показывают, что иммунные Т-клетки играют критическую роль в этом аутоиммунно-инициированном ответе. Тем не менее, остается неясным, что заставляет эти иммунные клетки повреждать и разрушать нервные клетки в мозге.
«Очень важно выяснить антигены-мишени, ответственные за индукцию активации Т и В-клеток, чтобы понять патогенез РС. Кроме того, это является необходимым условием для разработки антиген-специфических стратегий толерантности », – пишут исследователи.
Международная группа ученых подвергла воздействию различных небольших молекул специфические Т-клетки, собранные из поражений головного мозга пациента с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (SPMS). Среди протестированных соединений они определили встречающуюся в природе GDP-L-фукозинтазу как стимулирующую.
Анализ мозговой ткани белого и серого вещества от других пациентов с РС по сравнению с образцами от людей без РС, которые служили в качестве контроля, обнаружил доказательства наличия 17 малых молекул GDP-L-фукозосинтазы.
GDP-L-фукозосинтаза – это фермент, который естественным образом вырабатывается в клетках человека и в бактериях, часто встречающихся в желудочно-кишечной флоре пациентов с РС.
Дальнейшие эксперименты показали, что присутствие малых молекул GDP-L-фукозосинтазы может вызывать как пролиферацию, так и активацию иммунных Т-клеток, что определяется увеличением продукции важных сигнальных иммунных молекул, таких как интерферон-гамма и интерлейкин-4.
Затем исследователи оценили влияние этих малых молекул в образцах Т-клеток, взятых из спинномозговой жидкости (CFS) восьми пациентов с клинически изолированным синдромом (CIS) с демиелинизирующим событием, совместимым с развитием РС, и 23 пациентов с РС.
В целом, 19 пациентов (61,3%) были охарактеризованы как не отвечающие на GDP-L-фукозинтазу, поскольку их клетки не реагировали на соединение; шесть (19,35%) были умеренными респондентами; и еще шесть (19,35%) были высоко респондентами. Основываясь на этой схеме ответа, исследователи обнаружили положительную связь между реактивностью GDP-L-фукозосинтазы и атаками на миелин, что указывает на связь между этими двумя событиями.
Поскольку GDP-L-фукозосинтаза образуется у бактерий в кишечнике, ученые оценили последовательность этого фермента у видов бактерий, которые, как сообщается, изменяются в кишечной флоре пациентов с РС.
Они обнаружили, что маленькие молекулы GDP-L-фукозосинтазы, идентифицированные на начальном скрининге, и молекулы бактерий, ассоциированных с РС, имели как минимум 40% сходных последовательностей. Связанные с бактериями малые молекулы также могут вызывать пролиферацию и активацию иммунных Т-клеток в CSF.
«Мы считаем, что иммунные клетки активируются в кишечнике, а затем мигрируют в мозг, где они вызывают воспалительный каскад, когда они сталкиваются с человеческим вариантом своего целевого антигена», – Мирея Соспедра, с приоритетной программой клинических исследований Цюрихского университета. Рассеянный склероз и старший автор исследования, говорится в пресс-релизе университета.
В целом, исследователи считают, что молекулы GDP-L-фукозосинтазы, полученные из кишечной микробиоты, действуют «как индуктор или драйвер патогенных аутоиммунных реакций при рассеянном склерозе»
Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить, что человеческая и бактериальная GDP-L-фукозосинтаза запускают Т-клетки, чтобы распознавать и атаковать миелиновые оболочки в нейронах, и, возможно, дать новое представление об участии кишечной флоры в развитии РС.
Соспедра считает, что возможно разработать стратегию иммунизации, отличающуюся от стратегии, доступной в настоящее время или находящейся в стадии разработки, которая избавляет от здоровых неавтореактивных иммунных клеток и действует только на реактивные Т-клетки.
«Наш клинический подход нацелен на патологические аутореактивные иммунные клетки», – сказала она.
Клинический подход команды будет опираться на кровь пациентов с РС, которая затем модифицируется в лаборатории для прикрепления фрагментов иммуноактивного белка GDP-L-фукозосинтазы к поверхности эритроцитов. Исследователи предполагают, что при повторном введении крови в кровоток пациента эти белковые фрагменты помогут «перевоспитать» иммунную систему, чтобы она не атаковала ткани мозга.
