Ингибитор BTK компании Merck KGaA был назван первым проявившим активность при рассеянном склерозе, но полные клинические результаты ставят под сомнение это утверждение.
Многочисленное исследование эвобрутиниба Merck KGaA предоставило инвесторам ценный урок в анализе данных. Эффективность двух самых высоких доз проекта ранее была подкреплена статистически значимыми значениями p, но полные результаты, опубликованные сегодня в NEJM, поддерживают только среднюю дозу и не показывают числовой ответ на дозу.
Ошибка в том что набор данных представленный на прошлогоднем собрании Ectrims, привел неприлично процитированные нескорректированные значения p, которые не корректировали для множественных анализов. Более того, в статье NEJM опровергли утверждение Мерк о том, что эвобрутиниб продемонстрировал клинически значимое снижение частоты рецидивов, а также было отмечено важное неблагоприятное событие.
Конечно жизненно важно скорректировать значения p для кратности, и инвесторы всегда должны спрашивать, было ли это сделано, прежде чем доверять статистическому анализу. Каждый раз когда набор данных запрашивается, шансы на обнаружение шансов возрастают и если не будет внесена коррекция, результат с номинально положительным значением p может легко оказаться случайным.
Без коррекции
Примечательно, что такая поправка не была сделана, когда Мерк впервые представил данные по фазе эвобрутиниба II на Ectrims в октябре прошлого года.
В ходе исследования были проверены дозы 25 мг и 75 мг один раз в день, а также доза 75 мг два раза в день в сравнении с плацебо у 267 пациентов с рецидивом РС и в качестве первичной конечной точки сравнивались суммарные МРТ-очаги, усиливающие гадолиний (признак рецидива РС) в течение 24 недель. Утверждается что 75 мг один раз и два раза в день улучшают коэффициент поражения, при этом значения р составляют 0,0015 и 0,0313 соответственно.
Тем не менее после поправки на множественные сравнения соответствующие значения p для этих двух групп возрастают до 0,005 и не значимы 0,06, говорится в документе NEJM. Тот факт что статистика в настоящее время только поддерживает среднюю дозу эвобрутиниба, концептуально проблематичен.
Так же как и тот факт, что ключевая вторичная мера, частота рецидивов в годовом исчислении ранее как говорили показала «клинически значимое снижение». Теперь авторы статьи, возглавляемые доктором Ксавье Монтальбалом из Барселонской больницы Валь д’Эброн, прямо заявляют: «Эвобрутиниб в любой дозе не влиял на годовую частоту рецидивов или прогрессирование инвалидности».
И авторы добавляют, что ингибитор BTK был связан с повышением уровня аминотрансферазы в печени, что является нежелательным явлением, особенно в связи с тем, что его эффективность выглядит сомнительной.
Мерк не ответил на вопросы об этих результатах, поскольку Vantage пошел в прессу. Однако можно утверждать, что в относительно небольшом испытании подобном этому, любой намек на эффективность, даже в одной средней дозе является положительным.
Авторы указывают на другие ограничения, такие как что в это исследование были включены субъекты с длительной болезнью и относительно небольшим количеством рецидивов до базовой линии. Действительно они предполагают, что у некоторых возможно был вторичный прогрессирующий, а не рецидивирующий РС при входе в испытание.
Тем не менее планка для препарата РС на рынке высока, поскольку конкуренция будет не против плацебо, а против чрезвычайно эффективных методов лечения, таких как Окревус Роше. Исследование Merck включало когорту пациентов, получавших Текфидера от Biogen, но статистический анализ для этого не проводился.
Что касается конкуренции с другими игроками-ингибиторами BTK, работа при РС очень ограничена ( немецкая Merck повышает погоню за аутоиммунными ингибиторами BTK, 16 октября 2018 г. ). Помимо эвобрутиниба, в клинике находится только один актив — SAR442168 от Sanofi / Principia; его исследование по выявлению дозы должно быть озвучено к концу этого года.
Инвесторам вероятно пока не стоит ожидать всплеска активности среди разработчиков других ингибиторов БТК.
