Сиэтл — экспериментальный препарат диоксимелфумарат (DRF); Vumerity, Biogen и Alkermes) демонстрирует преимущества в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза (MS), сходных с диметилфумаратом (Tecfidera, Biogen) но с уменьшением побочных эффектов желудочно-кишечного тракта (GI). И побочных эффекты приливов, которые могут возникать при приеме последнего препарата, об этом свидетельствуют результаты промежуточной фазы 3.
«При средней продолжительности лечения в этом продолжающемся исследовании около 1 года менее 1% пациентов прекратили прием диоксимелфумарата из-за нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта», — сообщили авторы.
«Побочки ЖКТ и приливы были легкими или умеренными по тяжести и короткой продолжительности у большинства пациентов».
Полученные результаты получены из продолжающегося открытого исследования EVOLVE-MS-1, 96-недельного клинического исследования перорального DRF у пациентов с ремиттирующим рецидивирующим рассеянным склерозом (RRMS). Они были представлены здесь на ежегодном собрании Консорциума центров рассеянного склероза в 2019 году.
Меньше раздражения ЖКТ
Новый препарат похож на диметилфумарат, но обладает уникальной химической структурой, которая может вызывать меньшее раздражение желудочно-кишечного тракта.
Поскольку оба соединения превращаются в равные уровни монометилфумарата при пероральном введении, их профили безопасности и эффективности, как ожидается будут сходными, говорят авторы.
В одном из двух исследований из исследования, посвященного ключевой проблеме переносимости, авторы сообщили о промежуточных исходах событий ЖКТ, а также о побочных эффектах у 696 пациентов с RRMS, получавших DRF, для медианы 59,9 (0,1–98,9) недель.
215 (30,9%) пациентов испытывали побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, причем 8 (1,1%) случаев были тяжелыми. Менее 1% (0,7%) прекращено из-за побочных эффектов со стороны ЖКТ.
«Это представляет собой значительное улучшение в барьере для начала терапии», — сказал Medscape Medical News первый автор Марк Гудесблатт, доктор медицинских наук, South Shore Neurologic Associates в Патчоге, Нью-Йорк .
«Жалобы в течение года являются« любыми симптомами »и представляют собой мягкие, терпимые и несущественные сообщения / опасения пациентов, которые могут привести к прекращению или изменению терапии».
Среди 214 пациентов перенесших неблагоприятные явления ЖКТ с полной датой начала, у 60% были события в течение первого месяца лечения со средним временем начала 19 (5–83) дней.
Нежелательные явления разрешились у 89% пациентов, а средняя продолжительность симптомов для общих событий ЖКТ составила 7,5 дней; для диареи средняя продолжительность составляла 5 (1–63) дней и 4 (1–86) дня для тошноты.
Приливы или побочные эффекты, связанные с покраснением, имели место у 44,3% пациентов, и только у 4 (0,6%) наблюдался тяжелый прилив или связанные с ними явления.
Из этих пациентов у 80% наблюдались явления приливов или покраснения в первый месяц лечения со средним временем начала 1 (1–18) дней. Приливы исчезли у 74% пациентов со средней продолжительностью симптомов 3,5 (1–88) дня.
Ежегодные рецидивы были снижены
Во втором анализе изучающем ту же когорту где пациенты были разделены на группы из тех кому недавно был поставлен диагноз РС и которые начали принимать препарат в течение года после постановки диагноза, и тех, кто перешел с предыдущего лечения интерфероном бета или глатирамера ацетатом (копаксон).
Годовая частота рецидивов (ARR) на 48 неделе лечения с DRF среди 82 вновь диагностированных пациентов снизилась до 0,20, что на 82% меньше, чем ARR 1,1 за 12 месяцев до начала DRF.
И среди 361 пациента, переходящего от ИФН / ГА, ARR тем временем снизился до 0,19 с 0,6, что составляет 68%.
Оценочная доля пациентов с рецидивом на 48 неделе была одинаковой в обеих подгруппах (вновь диагностированный, 14%; переключатели ИФН / ГА, 13,4%), сообщили авторы.
Снижение среднего числа гадолиниевых повышающих (Gd +) поражений наблюдалось как для вновь диагностированных (базовый уровень, 2,2 против 0,1 на 48 неделе; снижение на 96%; P = 0,0051; n = 70), так и для перешедших на интерферон или копаксон (базовый уровень, 1,1 против 0,4 на неделе 48; снижение на 64%; P <0,0001; n = 242).
В недавно диагностированной группе у 88,6% пациентов не было поражений, усиливающих гадолиний, на 48 неделе против 55,7% на исходном уровне, с соответствующими показателями 89,3% на 48 неделе против 74,8% на исходном уровне для перешедших на интерферон или копаксон.
Среднее число новых или недавно увеличенных поражений T2 от исходного уровня до 48 недели составило 3,0 в недавно диагностированной группе и 2,7 среди перешедших на интерферон или копаксон.
Гудесблатт отметил, что из нескольких препаратов от РС трудно предсказать роль, которую примет DRF.
«Сцена лечения РС очень сложна и проблематична для выбора, последовательности и сроков изменений», — сказал он. «Нет единого мнения о подходе к запуску, переключению, эскалации и индукции, а также о том, как долго лечить и когда»
Комментируя исследование, президент CMSC Майкл К. Рэке, доктор медицинских наук, отметил, что 30% случаев желудочно-кишечного тракта в течение года и 1% случаев прекращения лечения из-за побочных эффектов желудочно-кишечного тракта, о которых сообщалось при DRF, хотя и не являются существенными, являются заметными.
«Это скромные, но статистически значимые улучшения по сравнению с диметилфумаратом», — сказал он Medscape Medical News .
«Есть некоторые пациенты, которые не могут переносить диметилфумарат из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Хотя это число низкое и, как правило, эффекты со временем уменьшаются, это вероятно приводит к тому что некоторые пациенты прекращают прием и переходят на другое лекарство», — сказал Раке.
Он отметил, что за пределами США клиницисты смогли скорректировать дозировку диметилфумарата при лечении псориаза — это мера которая могла бы помочь контролировать симптомы ЖКТ.
«Одна из интересных проблем, связанных с использованием сложных эфиров фумаровой кислоты, заключается в том, что в Европе дозирование является гораздо более гибким, когда используется для лечения псориаза, чем дозирование, используемое для лечения РС здесь, в США», — сказал он.
«Дозирование в Европе представляет собой комбинацию монометил и диметилфумарата при псориазе», — пояснил Раке. «Дерматологи подбирают дозировку, основываясь на количестве лейкоцитов, которое может быть снижено у некоторых пациентов, особенно с нашим универсальным подходом. Я действительно не знаю, уменьшает ли это побочные эффекты ЖКТ, но [ ] конечно возможно ».
Раке отметил, что с точки зрения более широкой картины общеизвестно высокой стоимости лекарств истечение срока действия патентов может, наконец, привести к необходимым изменениям.
«Я думаю, что когда некоторые из оральных агентов выйдут из-под патента, они могут получить больше пользы и популярности, потому что их будет легче сделать недорогим продуктом», — сказал он. «Это может существенно повлиять на использование в будущем, поскольку стоимость этих лекарств в некоторых случаях приближается к 100 000 долларов США».
Исследование было поддержано Biogen и Alkermes. Гудесблатт был консультантом / докладчиком в Novartis, Biogen, AbbVie, Genentech, EMD Serono. Раке ранее принимал участие в некоторых клинических испытаниях диметилфумарата и Alkermes, но не в течение последних 2 лет.
Консорциум центров рассеянного склероза (CMSC), ежегодное собрание 2019 года: тезисы докладов DXT41 и DXT42 . Представлено 30 мая 2019 года.
