Ежемесячные подкожные инъекции исследуемого кандидата от Novartis офатумумаб показывают себя как удобный, эффективный и безопасный терапевтический вариант для людей с рецидивирующим рассеянным склерозом (MS).
Данные клинических испытаний ASCLEPIOS и APLIOS показали, что офатумумаб, который в настоящее время находится на регулятивном рассмотрении для возможного одобрения в США и Европе, превосходит одобренную терапию РС Aubagio (терифлуномид) санофи Genzyme у людей с рецидивирующими формами рассеянного склероза и что он можно вводить в домашних условиях через удобную для пациента автоинъекционную ручку .
Для Амит Бар-Ор, доктора медицины из Медицинской школы Перельмана в Университете Пенсильвании, исследователя исследования APLIOS, офатумумаб является «очень привлекательной перспективой с точки зрения способности пациентов к самостоятельному введению с ежемесячным подкожным введением [ инъекции «под кожу», терапия, которая в остальном очень хорошо переносится и очень эффективна против рецидивирующей активности заболевания РС ».
В интервью для News of Multiple Sclerosis Today Бар-Ор, который выразил уверенность, что офатумумаб будет одобрен в ближайшее время, обсудил последние клинические данные терапии и ее многообещающий терапевтический профиль.
Большее удобство
Офатумумаб, совместно разработанный Genmab и Novartis, является полностью человеческим антителом, которое специфически нацелено на белковый рецептор CD20 на поверхности B-клеток. В-клетки представляют собой тип иммунных клеток, участвующих в аномальных иммунных реакциях против миелина (защитная оболочка вокруг волокон нервных клеток), которые стимулируют развитие РС.
Ожидается, что блокируя активность CD20, офатумумаб будет способствовать гибели B-клеток, потенциально снижая взаимодействие с другими иммунными клетками — ключ к началу ряда иммунных реакций против миелиновых и рецидивов рассеянного склероза.
Было показано, что другие анти-CD20 B-клеточные методы лечения, в том числе одобренная терапия РС Ocrevus ( окрелизумаб ) от Roche и ритуксимаб (используется не по назначению при РС), эффективны для снижения частоты рецидивов у людей с рецидивирующим РС. Эти методы лечения обычно включают внутривенные (в вену) инфузии в больнице или клинике, один раз каждые шесть месяцев.
По словам Бар-Ор, офатумумаб может стать более удобным вариантом для пациентов, так как он может применяться самостоятельно в домашних условиях.
Результаты исследований фазы 3 ASCLEPIOS I ( NCT02792218 ) и II ( NCT02792231 ), в которых приняли участие 1882 взрослых с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом ( RRMS ) или активным вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом ( SPMS ), показали, что ежемесячные инъекции офатумамаба приводили к большему снижению по частоте рецидивов, активным поражениям головного мозга и риску развития инвалидности по сравнению с ежедневными таблетками Aubagio .
Офатумумаб также продемонстрировал благоприятный профиль безопасности — в соответствии с результатами предыдущих испытаний фазы 2 — которые Bar-Or назвал «довольно скучными», отметив, что «скучно хорошо, когда речь идет о безопасности».
Бар-Ор сказал, что испытания ASCLEPIOS предоставили «убедительные» данные о «замечательном влиянии» офатумумаба на биологию рецидивов рассеянного склероза и его «превосходный» профиль безопасности.
Чтобы оценить, можно ли вводить офатумамаб с помощью еще более удобной системы доставки, Novartis запустила исследование APLIOS фазы 2 ( NCT03560739 ), в котором сравнивались два устройства для подкожной доставки: предварительно заполненный шприц (использовавшийся в предыдущих клинических испытаниях) и автоинъекционная ручка под названием SensoReady.
Бар-Ор, который недавно представил данные APLIOS на Американском комитете по лечению и исследованиям рассеянного склероза (ACTRIMS) Forum 2020 , отметил, что предварительно заполненный шприц требует от пациента или кого-то еще контролировать все этапы процесса инъекции, включая последовательное размещение иглы в кожу на нужной глубине, и толкать поршень без потери какого-либо терапевтического раствора.
В отличие от этого, по его словам, автоинъекционная ручка обеспечивает «очень стандартный, очень простой в использовании» метод с «предположительно меньшим количеством проблем, связанных с возможным появлением синяков, или людьми, забывающими, как это сделать».
«Вы по существу прижимаете устройство к коже и просто держите его там, и оно впрыскивается автоматически и всегда будет делать то же самое и получать весь материал», — сказал Бар-Ор. Эта простота важна для пациентов с РС, которые могут испытывать затруднения при координации своих движений, добавил он.
APLIOS оценил фармакокинетику (поглощение, распределение и элиминацию) атумумаба, влияние на количество В-клеток и безопасность при доставке с помощью любого устройства и в разные места инъекции — живот против бедра — у 284 взрослых с RRMS или активной SPMS. Живот является стандартным местом инъекции офатумумаба.
Инъекции брюшной полости делали в общей сложности 258 участникам (130 с предварительно заполненным шприцем и 128 с автоинъекционной ручкой), тогда как инъекции в бедро делали 26 пациентам (13 с предварительно заполненным шприцем и 13 с автоинъекционной ручкой).
Режим терапии включал в себя нагрузочную дозу в первый, седьмой и 14-й дни, после чего следовала поддерживающая доза каждые четыре недели, начиная с четвертой недели.
Результаты показали, что введение офумумаба обоими устройствами и в обоих местах инъекций приводило к эффектам биоэквивалентного количества В-клеток и профилям фармакокинетики и безопасности.
Офатумумаб значительно снизил количество циркулирующих B-клеток от медианы 214 клеток / микролитр (мкл) до менее чем 10 клеток / мкл у 84,6% всех участников к 14-му дню и у 94% пациентов на четвертой неделе. Низкий уровень В-клеток (10 клеток / мкл) сохранялся до 12 недели у 98,1% участников.
Бар-Ор отметил, что, хотя исследователи еще не определили терапевтический порог количества В-клеток у пациентов с рецидивом РС, данные предыдущего исследования фазы 2 MIRROR ( NCT01457924 ) показали, что снижение количества В-клеток у пациентов составляет менее 30 клеток / Применение мкл с офатумумабом привело к высоким терапевтическим эффектам.
Он сказал, что уверен, что снижение циркулирующих В-клеток до уровня менее 10 клеток / мкл, вероятно, приведет к терапевтическому эффекту.
Все пациенты, получавшие инъекции в бедро, достигли предопределенного порога 10 B-клеток / мкл (независимо от устройства доставки), в то время как небольшой процент пациентов, которые получали инъекции в брюшную полость (3,2% с предварительно заполненным шприцем и 0,8% с автоинъекционной ручкой), не достигли этого.
Относительно того, может ли бедро быть лучшим местом инъекции, чем брюшная полость, Бар-Ор подчеркнул, что испытания фазы 3 ASCLEPIOS уже показали, что инъекции офатумамаба в брюшную полость очень эффективны, и что небольшие различия между участками инъекции «вряд ли быть значимым с точки зрения эффективности ».
Более того, общая картина снижения B-клеток у участников APLIOS предполагала, что «люди будут продолжать снижать количество клеток в течение 12 недель, и в конечном итоге все [будут] опуститься ниже этого порога [10 клеток / мкл]», сказал он.
Бар-Ор также отметил, что офатумумаб был «очень хорошо переносимым и очень безопасным во всех отношениях», и что несколько пациентов прервали (1,1%) или прекратили (0,4%) лечение из-за нежелательных явлений. Кроме того, не сообщалось о повышенных реакциях в месте инъекции или повышенной чувствительности к лечению при повторных инъекциях.
В то время как данные также подтверждают использование бедра в качестве эффективного места инъекции, Бар-Ор сказал, что, поскольку офатумумаб вводят один раз в месяц, «брюшную полость [введение] должно быть очень легко выполнять практически каждый раз».
Офатумумаб против других методов лечения
Хотя может быть заманчиво сравнивать преимущества офтумумаба с преимуществами других анти-CD20-терапий, таких как Ocrevus и ритуксимаб, только сравнительные исследования позволяют проводить такие сравнения, и никаких подобных исследований не предвидится .
«Мы считаем, что мы можем провести другие сравнения с точки зрения дружественности к пациенту [терапии], с точки зрения экономики администрации… [и] мы планируем некоторые из этих исследований», — Кришнан Раманатан, кандидат наук, глобальная программа Novartis Глава неврологии, сказал в отдельном интервью Рассеянный склероз Новости сегодня .
Бар-Ор сказал, что хотя прямые сравнения офатумумаба и Ocrevus невозможны, «нет оснований думать», что офатумумаб уступает Ocrevus, и они, вероятно, «эквивалентны».
«Для обоих есть место, и разные люди будут расставлять приоритеты для разных аспектов [каждой терапии] так, как им удобно», — сказал он. В то время как некоторые пациенты и, возможно, страховщики предпочтут «домашнюю администрацию, сэкономив расходы на вливания и делая ее более простой для пациентов», не требуя посещения больницы или клиники, другие предпочтут «делать вливание один раз в шесть месяцев — иди куда-нибудь и дай кому-нибудь сделать это, а не делать ежемесячные уколы ».
По словам Раманатана, в дополнение к потенциально более удобному способу введения офатумамаб обладает двумя другими возможными преимуществами по сравнению с доступной терапией против CD20: он связывается с двумя, а не с одним участком рецептора CD20, и является полностью человеческим антителом. ,
По словам Раманатана, особый механизм связывания Ofatumumab обеспечивает «лучшую опору» для CD20 и очень медленную «функциональную несоответствие или способность отделяться от рецептора», функции, которые, как было показано, превосходят таковые ритуксимаба в доклинических исследованиях.
Это, вероятно, важно, «когда вы вводите небольшие дозы подкожно и вам нужно достичь лимфатической системы, в которой находятся [вызывающие болезнь B-клетки]», и гарантировать устойчивое связывание с CD20 в B-клетках, чтобы они не взаимодействовали с другими иммунные клетки и способствуют дальнейшему повреждению, сказал он.
«Как правило, при внутривенном введении концентрация антител уменьшается перед следующим введением, например, в ритуксимабе или конкурентных препаратах», — сказал он. «С офатумумабом при ежемесячной дозировке мы можем на постоянной основе связываться с В-клеточными рецепторами».
Считается, что офатумумаб способствует гибели В-клеток, главным образом, через процесс, зависящий от системы комплемента — набора из более чем 50 белков крови, которые способствуют естественной иммунной защите организма — и более эффективным способом, чем ритуксимаб.
Введение полностью человеческого антитела, такого как офатумумаб, вместо антитела с некоторыми областями, происходящими от мыши, вероятно, приводит к меньшему количеству иммунных ответов. Это может предотвратить возникновение чувствительных реакций на терапию и выработку так называемых антинаркотических антител, которые со временем могут ограничивать эффективность терапии.
Раманатан сказал, что «ожидается, что присутствие антител против лекарств будет низким с полностью человеческими антителами», и что у компании есть данные Фазы 3, которые скоро будут опубликованы.
По словам Раманатана, способ введения (подкожный или внутривенный) также может играть роль в эффективности B-клеточной терапии против CD20 у пациентов с РС.
«Мы полагаем, что В-клетки в лимфатической системе являются мишенью для распространения рассеянного склероза, и подкожное введение позволяет нам получить доступ к этим клеткам очень напрямую, а не внутривенному введению, когда у вас есть большое изобилие других органов … до того, как оно достигнет в лимфатическую систему », — сказал он.
«Мы считаем, что удобство очень заметно, но по-настоящему важным отличием является способность нацеливать нужные антитела на антитела», — добавил он.
Бар-Ор сказал, что будущие исследования необходимы для сравнения биологического воздействия подкожного и внутривенного введения B-клеточной терапии у пациентов с РС .
Окончательные нормативные решения об одобрении офатумамаба для лечения рецидивирующего РС ожидаются к июню в США и к 2021 году в Европе.
