Ритуксимаб , исследуемая терапия истощения B-клеток, нацеленная на CD20 для лечения людей с рассеянным склерозом (РС), оказывает значительное влияние на характеристики B-клеток, которые возвращаются после прекращения лечения, при этом клетки менее зрелые, но более активированы в сторону pro – воспалительное состояние, показало исследование.
Лечение также затронуло Т-клетки иммунной системы и миелоидные клетки.
По словам исследователей, влияют ли эти изменения на пациентов клинически, неизвестно, и эти результаты могут помочь в дальнейшей разработке подходов к лечению B-клеток.
Исследование « В-клетки снова появляются менее зрелыми и более активными после их анти-CD20-опосредованного истощения при рассеянном склерозе », было опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences .
РС, аутоиммунное заболевание, вызывается иммунной системой, ошибочно атакующей защитную миелиновую оболочку, покрывающую нервные волокна. В-клетки – это тип иммунных клеток, которые вызывают воспаление при РС и иммунные атаки против миелина.
Окревус ( окрелизумаб , продается компанией Genentech ) – это терапия на основе антител, одобренная для лечения людей с рецидивирующим РС и первично-прогрессирующим РС ( PPMS ), как и Kesimpta ( офатумумаб ) от Novartis , недавно одобренная в США для лечения рецидивирующего РС. Известные как методы лечения истощения В-клеток, они работают, направляя белок на поверхность В-клеток, называемый CD20, что приводит к гибели В-клеток.
Ритуксимаб (также разработанный Genentech) представляет собой терапию, истощающую B-клетки, которая в настоящее время используется не по назначению при РС.
Однако, поскольку B-клетки играют важную роль в модулировании иммунных ответов, влияние этих методов лечения, истощающих B-клетки, на другие части иммунной системы полностью не изучено.
«Мало что известно о стадии созревания / активации возвращающейся популяции В-клеток после прекращения лечения и более широком влиянии на другие иммунные клетки», – пишут исследователи.
Исследователи из университетского медицинского центра Геттингена в Германии исследовали иммунные клетки, выделенные из образцов крови, взятых у 15 пациентов с ремиттирующим РС ( РРС ) до и после лечения ритуксимабом.
Средний возраст пациентов (восемь женщин и семь мужчин) составил 35,7 года, а средняя продолжительность заболевания – 10,7 года. Все пациенты получали ритуксимаб в дозе 1000 мг. Образцы крови собирали при посещениях перед началом терапии антителами к CD20 и несколько раз спустя в течение 24 месяцев.
До лечения ритуксимабом (исходный показатель) все 15 пациентов имели в основном В-клетки двух типов: наивные В-клетки и В-клетки памяти. Наивные B-клетки – это клетки, которые не были активированы вторгающимся патогеном, таким как вирус или бактерии; Напротив, B-клетки памяти были вызваны инфекцией и поддерживают иммунологическую память для защиты от будущих инфекций.
Несмотря на предыдущее лечение различными модифицирующими заболевание терапиями, исходные результаты показали лишь незначительные различия в количестве и характеристиках B-клеток между пациентами.
Как отметили исследователи, лечение анти-CD20 было «эффективным» для этих пациентов, только у одного из них был рецидив через шесть месяцев после начала лечения, а у другого заболевания обострился через 19 месяцев после начала лечения, как измерено по шкале расширенного статуса инвалидности (EDSS) показатель инвалидности.
Характеристики В-клеток, которые вновь появились после прекращения лечения ритуксимабом, были одинаковыми у всех пациентов. Их популяция B-клеток была сильно уменьшена в B-клетках памяти (36,7% до против 8,9% после лечения) и обогащена переходными B-клетками (10,1% до и 58,8% после). Это наименее зрелый тип В-клеток, отмечающий раннюю стадию развития до стадии наивных В-клеток.
Частота зрелых наивных B-клеток также снизилась, упав с 45,5% до лечения до 25,1% после лечения.
Затем команда исследовала состояние активации вновь появляющихся В-клеток. Перед лечением В-клетки пациентов показали относительно низкую продукцию (экспрессию) двух белков – CD25 и CD69, которые являются маркерами роста и активации В-клеток.
Напротив, возвращающиеся B-клетки постоянно демонстрировали значительно более высокую продукцию этих маркеров, что указывает на то, что клетки были более активированы, чем до лечения.
Повторно появляющиеся В-клетки также показали повышенную секрецию провоспалительного сигнального белка (цитокина), называемого интерлейкином-6 (ИЛ-6), что свидетельствует о том, что «повторяющиеся В-клетки обладают усиленной провоспалительной способностью», – пишут исследователи.
До и после лечения также было проанализировано влияние ритуксимаба на две другие важные иммунные клетки, известные как Т-хелперы (CD4 + ) и цитотоксические Т-клетки (CD8 + ).
Хотя общее количество Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток существенно не изменилось после лечения, наблюдалось значительное увеличение соотношения между Т-хелперами и цитотоксическими Т-клетками, при этом преобладали Т-хелперы.
Оба типа Т-клеток также показали потерю способности реагировать на стимул или эффекторную функцию, а тип Т-клеток памяти, называемых терминально дифференцированными Т-клетками, был меньше.
Пациенты с большим количеством В-клеток памяти до лечения показали большие различия в характеристиках Т-клеток после лечения, чем пациенты с большим количеством наивных В-клеток на исходном уровне. Эти пациенты показали частично противоположный эффект на Т-клеточные характеристики.
Наконец, было исследовано влияние лечения на миелоидные клетки, клетки, которые являются предшественниками многих типов клеток крови, включая эритроциты и иммунные макрофаги. Эти клетки были активированы ритуксимабом, что свидетельствует о том, что «истощение В-клеток приводит к прекращению противовоспалительной регуляции миелоидных клеток В-клетками … клетки », – написали исследователи.
В целом, основываясь на результатах, команда отметила, что «процесс терапевтического удаления CD20-положительных клеток у пациентов с РС и родственными заболеваниями иммунологически более сложен, чем считалось ранее», поскольку «помимо неселективного удаления В-клеток, лечение анти-CD20 является связаны с глубокими изменениями в компартменте Т-клеток ».
После прекращения приема ритуксимаба «В-клетки вновь появляются в относительно незрелом состоянии, но со значительным наклоном экспрессии маркеров активации и высвобождения провоспалительных цитокинов», – пишут исследователи.
«Хотя еще предстоит определить, имеет ли это изменение в нашей концепции анти-CD20 прямое клиническое воздействие, оно может быть поучительным для разработки… стратегий лечения, направленных на В-клетки, помимо непрерывной терапии анти-CD20», – добавили они.
Хотя ни Ocrevus, ни Kesimpta не участвовали в этом исследовании, команда также отметила, что «повторное появление B-клеток при применении окрелизумаба [Ocrevus] крайне редко из-за обычно постоянного и относительно короткого интервала лечения. Тем не менее, поскольку ритуксимаб и другие анти-CD20 истощают идентичную популяцию В-клеток, разумно предположить, что окрелизумаб и офатумумаб [кесимпта] могут иметь схожие эффекты ».
Перевод источник
