Наш интерес к ингибиторам БТК начался около 5 лет назад, когда мы с Mouse Doctor почти сумели убедить Эбви финансировать исследование ибрутиниба при РС под руководством исследователей. Однако этого не произошло, поскольку партнер Аббви Янссен заблокировал грант. Янссен был обеспокоен тем, что тестировать ибрутиниб при РС было слишком рискованно из-за нецелевых эффектов ибрутиниба и его потенциала для серьезных побочных эффектов. Я подозреваю, что они были правы, поскольку ибрутиниб – грязный препарат, а не очень селективный БТК, так как он также подавляет несколько других киназ.
Наша гипотеза была проста; мы хотели, чтобы препарат, проникающий в ЦНС, воздействовал на В-клетки и плазматические клетки в ЦНС пациентов РС. Нас воодушевило наблюдение, что несколько человек с В-клеточными лимфомами ЦНС резко реагировали на ибрутиниб. Хотя этого и не должно было случиться, мы продолжили наши поиски пенетрантного анти-B-клеточного и антиплазматического агента в ЦНС, и в конечном итоге нам удалось убедить Такеда профинансировать испытание их пенетрантного ингибитора протеасом второго поколения Иксазомиба для ЦНС при РС. Это исследование должно было начаться в начале этого года и, к сожалению, было отложено из-за COVID-19 (сейчас мы набираем и начнем очень скоро).
Несмотря на то, что нам не удалось внедрить ибрутиниб, ингибитор БТК первого поколения, MS Pharma приняла вызов, и теперь есть четыре компании с программами БТК при РС (Merck KGaA, Sanofi-Genzyme, Roche и Biogen).
БТК работают при РС, потому что они ингибируют активацию B-клеток. Имеются данные фазы 2 для двух из этих агентов, подтверждающие это (Merck и Sanofi-Genzyme). Однако большинство людей не знают, что БТК также ингибирует активацию макрофагов и микроглии через сигнальный путь рецептора Fc (FcR). Следовательно, пенетрантные ингибиторы БТК в ЦНС, которые применяются по крайней мере к трем из четырех БТК, упомянутых выше, также будут нацелены на так называемый «горячий» или активированный ответ микроглии и проверять гипотезы, является ли этот ответ благоприятным при РС.
Проблема будет заключаться в отделении анти-B-клеточного ответа от антимикроглиального ответа с точки зрения эффективности. Ясно, что это будет важно в свете некоторых вопросов, которые я вчера поднял по поводу реакции « горячих микроглиев », потенциально полезной для патогенеза РС. Я предполагаю, что БТК будет очень эффективным для остановки рецидивов и фокальной активности МРТ, большой вопрос будет о влиянии БТК на тлеющий компонент РС. БТК могут не влиять на этот компонент РС, улучшать его или даже ухудшать.
Я отмечаю, что многие исследования фазы 3 будут тестировать БТК против терифлуномида. Ясно, что БТК, вероятно, превзойдут Терифлуномид с точки зрения их влияния на рецидивы и фокусную активность МРТ, но Pharma (или лемминги) могут рискнуть победить Терифлуномид с точки зрения своего воздействия на орган-мишень или тлеющий компонент РС. Не забывайте, что офатумумаб и терифлуномид оказали одинаковое влияние на потерю объема мозга, когда их сравнивали голова-2-голова в исследованиях ASCLEPIOS I и ASCLEPIOS II, несмотря на то, что офатумумаб явно превосходил терифлуномид в подавлении рецидивов и фокальной активности МРТ.
Мне ясно, что БТК является очень важной мишенью для лечения рассеянного склероза, и испытания фазы 3 предоставят дополнительные доказательства помимо B-клеток о том, следует ли нам воздействовать на активацию макрофагов и микроглии через их Fc-рецепторы. Независимо от того, потерпит ли поражение этот класс лечения, т. е. Падение с обрыва, ожидаются результаты испытаний фазы 3.
На этот раз я буду оптимистом и дам этому новому классу лечения шанс успеха 65%, в основном из-за их анти-В-клеточного действия, и только 30% шанс неудачи из-за их подавления микроглии, выявить нецелевые эффекты. Важно то, что мы проверяем гипотезу о тлеющем компоненте РС, который я считаю настоящим РС и почему я так рад быть частью этой истории.
Перевод источник
