Новое исследование показало, что семейство транскрипционных факторов AP-1 имеет решающее значение для правильной активации иммунных Т-клеток, и эта находка может иметь важное значение для аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз.
Исследование под названием « Активность АР-1, индуцированная костимуляцией, требуется для открытия хроматина во время активации Т-клеток », было опубликовано в Журнале экспериментальной медицины .
Т-клетки жизненно важны для иммунной системы, так как они ответственны за распознавание и устранение таких угроз, как проникновение бактерий и раковых клеток, а также играют многочисленные другие роли в координации иммунных реакций.
На базовом уровне Т-клетки проходят через тело в «наивном» состоянии; когда они распознают угрозу (посредством связывания специализированных рецепторов), они активируются – в этот момент они убивают клетки, признанные угрозами, и вырабатывают сигнальные молекулы, которые управляют воспалением.
Эта активация Т-клеток является сложным процессом и требует большого изменения профиля белка, создаваемого клеткой. Процесс координируется активностью факторов транскрипции – белков, которые играют роль в транскрипции ДНК в молекулы РНК для производства белка. Эти факторы связываются с хроматином (ДНК, которая «связана» в ядре клетки) и раскручивают его (открытый хроматин), чтобы обеспечить транскрипцию соответствующих генов.
В новом исследовании исследователи использовали комбинацию вычислений и клеточной биологии, чтобы определить места, где хроматин открывается во время активации Т-клеток.
Команда обнаружила, что более 70% мест, которые открываются во время этого процесса, связаны факторами транскрипции из семейства AP-1. Они подтвердили, что факторы транскрипции AP-1 связываются с самим хроматином, используя относительно новые методы, называемые ChIP-seq (иммунопреципитация хроматина) и ATAC-Seq (анализ на транспозазо-доступный хроматин).
Исследователи также продемонстрировали, что это связывание осуществлялось совместно с NFAT1 (ядерный фактор активированных Т-клеток), известным партнером по связыванию АР-1.
Кроме того, когда исследователи использовали соединения, которые широко ингибировали активность семейства AP-1, Т-клетки были неспособны подвергаться нормальному ремоделированию хроматина и были дисфункциональными (не были активными).
«Наши результаты определяют AP-1 как ключевую связь между активацией Т-клеток и ремоделированием хроматина», – пишут исследователи.
Интересно, что многие места, где транскрипционные факторы AP-1 связываются с хроматином, являются известными локусами риска для аутоиммунных заболеваний; то есть они являются горячими точками для мутаций, о которых известно, что они связаны с такими заболеваниями, как рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника и аллергии.
Таким образом, исследователи полагают, что анализ этих локусов риска через призму новой информации о AP-1 может дать важную информацию для понимания биологии, лежащей в основе этих заболеваний, и, возможно, для поиска стратегий лечения для них.
«Наши результаты позволяют нам проводить новые исследования того, что происходит молекулярно и механически в этих локусах риска, когда мутации присутствуют, а когда их нет», Артем Барски , доктор философии, исследователь Медицинского центра детской больницы Цинциннати, и соавтор исследования сказал в пресс-релизе. «Наша цель – использовать эти механистические знания для разработки защитных вакцин, противораковой иммунотерапии или снижения патологических иммунных реакций, таких как астма, аллергия и аутоиммунитет».
В настоящее время команда продолжает расследование, если отсутствие AP-1 и его неспособность связываться с мутировавшими локусами способствует развитию иммунных заболеваний.
