Пандемия COVID-19, вызванная тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), представляет собой чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения с высокими показателями смертности и инвалидности. Учитывая высокий уровень смертности, существует серьезная потребность в возможных эффективных лекарствах для устранения вируса, ограничения тяжести и улучшения прогноза ( Altay et al., 2020 ). Для борьбы с COVID-19 по-прежнему используются лекарственные препараты, перепрофилированные в зависимости от их фармакологического действия, включая противовирусные, антибиотические, противовоспалительные и / или иммуномодулирующие, а также наличие многочисленных вакцин против SARS-CoV-2 за последние несколько месяцев ( Fan и др., 2020). Перепрофилирование лекарств привлекло огромное внимание к выявлению новых кандидатов в лекарственные средства из-за известной безопасности, эффективности и многоцелевого фармакологического действия в качестве иммуномодулирующего, противовоспалительного и противомикробного агента. Исследования сообщают, что после лихорадки кашель является одним из основных симптомов примерно у 76% пациентов и выделение мокроты у 28% пациентов, а также у 55 и 44% пациентов наблюдается одышка и миалгия, соответственно ( Huang et al., 2020 ). В исследовании определена распространенность бессимптомных случаев COVID-19 и охарактеризованы симптомы пациентов с COVID-19 легкой степени, сообщают, что из 213 человек с COVID-19 19,2% не имели симптомов до госпитализации ( Kim et al., 2020). Среди остальных пациентов с COVID-19 легкой степени тяжести наиболее частым симптомом был кашель (40,1%), за которым следовали гипосмия (39,5%) и отхождение мокроты (39,5%). У 90% пациентов с гипосмией наблюдались сопутствующие симптомы, такие как гипогевзия, заложенность носа или ринорея ( Kim et al., 2020 ). Мокрота или продуктивный кашель кажутся значимым симптомом как при бессимптомном, так и при симптоматическом ( Kim et al., 2020 ). Наиболее частым симптомом был кашель, за которым следовали гипосмия и выделение мокроты, в то время как лихорадка (> 37,5 ° C) наблюдалась только у 11,6% ( Kim et al., 2020 ). Другое исследование показало, что заложенность носа (62%) была наиболее частым симптомом у людей с легкой формой COVID-19 ( Chang et al., 2020 ).
Было отмечено, что введение муколитиков и бронходилататоров, а также аспирация трахеи полезны для гигиены дыхательных путей за счет снижения уровня смертности от COVID-19 ( Farooqi et al., 2020 ). Поэтому предполагается, что роль муколитиков, в частности, в защите организма от респираторных патогенов, приписываемых их отхаркивающему действию, считается важной в качестве адъюванта при лечении COVID-19 ( Esam, 2020 ). В рамках фармакологической основы терапии мы предполагаем, что протеолитический препарат природного происхождения, серратиопептидаза (SEPD), также известная как протеаза Serratia E-15 или серрализин, серратиапротеаза и серрапептаза ( Bhagat et al., 2013). SEPD (номер ЕС 3.4.24.40), сериновая протеаза супер, полученная из непатогенных энтеробактерий, которые существуют в кишечнике тутового шелкопряда и облегчают разрушение кокона, чтобы освободить шелкопряд ( Maeda and Morihara, 1995 ). Формы, используемые в фармацевтических препаратах, выделены из Serratia marcescens или Serratia sp . E 15 на основе ферментации или рекомбинантной продукции с использованием Escherichia coli ( Srivastava et al., 2019 ) .
Ферментные препараты известны терапевтам благодаря их сильному целевому связыванию и специфичности, а также каталитическому поведению, позволяющему превратить многие целевые молекулы в желаемые эффекторы ( Reshma, 2019 ). Протеолитические ферменты могут быть полезны при лечении нозокомиальных, вирусных и резистентных инфекций, особенно в педиатрических и гериатрических возрастных группах, благодаря их относительной безопасности, меньшей толерантности и устойчивости, а также синергическим эффектам ( UmaMaheswari et al., 2016 ). Некоторые протеолитические ферменты действуют согласованным образом, чтобы контролировать и координировать проникновение вируса, репликацию и диффузию в клетках-хозяевах. Таким образом, протеолитические ферменты могут играть важную роль во вмешательстве в вирусный аппарат в клетках-хозяевах и могут быть полезны при COVID-19 ( Gioia et al., 2020). Недавно было предложено рассмотреть SEPD в комплексном лечении COVID-19 ( Holloway et al., 2020 ). В одном из клинических случаев предполагалась роль иммуностимуляторов и протеолитиков, включая SEPD, в лечении COVID-19 ( Kobakova et al., 2020 ).
Наше предложение состоит в том, чтобы перепрофилировать лекарство, которое обладает не только муколитическим свойством, но также сильными противовоспалительными и антимикробными свойствами и имеет долгую историю безопасного клинического применения. Здесь мы представляем возможности перепрофилирования SEPD, муколитика, который может быть более эффективным по сравнению с другими при лечении COVID-19 из-за его широкого спектра терапевтических эффектов, включая противовоспалительные, антимикробные, атеропротекторные, антитромботические и фибринолитические свойства. Основываясь на этих свойствах, мы предположили, что эти свойства могут обеспечить лучшую терапевтическую пользу в ограничении тяжести и прогрессирования заболевания за счет снижения риска респираторных осложнений и связанной с ними смерти.
Серратиопептидаза как муколитический препарат может быть полезна при COVID-19
Сообщается, что у людей с COVID-19 выделение мокроты, заложенность носа и кашель являются одними из распространенных симптомов после лихорадки ( Chang et al., 2020 ; Huang et al., 2020 ; Kim et al., 2020 ). Поскольку кашель является основным симптомом инфекции SARS-CoV-2, казеинолитическое и муколитическое действие SEPD на мокроту считается полезным. Недавно было предложено использовать одно из муколитических препаратов, бромгексин, для возможного лечения COVID-19 ( Maggio and Corsini, 2020). Муколитики либо усиливают секрецию бронхиальной слизи, либо уменьшают вязкость слизи и дополнительно облегчают ее удаление при кашле. Слизь, выделяемая бокаловидными клетками, представляет собой липкий вязкоупругий гель, содержащий высокомолекулярные слизистые гликопротеины и воду. Слизь дыхательных путей хорошо известна как первая линия защиты дыхательных путей от патогенов, включая коронавирусы. Считается, что гиперсекреция слизи в дыхательных путях в защитной реакции на патогены вызывает обструкцию дыхательных путей, что приводит к респираторному дистрессу ( Lu et al., 2021 ).
Слизь в дыхательных путях улавливает и удерживает микроорганизмы с помощью скоординированного процесса мукоцилиарного клиренса, который включает высвобождение слизи из секреторных клеток, контролирующих транспортировку и вязкоупругость подвижными ресничками на мультицилиарных клетках ( Janssen et al., 2016 ). Накопление слизи и увеличение вязкоупругости мокроты снижает мукоцилиарный клиренс и очищение от кашля, таким образом задерживая мокроту и блокируя дыхательные пути, которые усиливают воспаление, инфекцию и прогрессирующие заболевания легких из-за инфильтрации нейтрофилов ( Maggio and Corsini, 2020 ). Показано, что SEPD увеличивает мукоцилиарную транспортабельность ( Maheshwari et al., 2006 ) и мукоцилиарный клиренс за счет снижения нейтрофилов и модулирования вязкоэластичности мокроты у пациентов с заболеваниями дыхательных путей (Накамура и др., 2003 ). Помимо муколитических свойств, SEPD при пероральном введении при аллергических состояниях снижает вязкость носовой слизи за счет улучшения реологических свойств; таким образом, он играет роль в мукоцилиарном клиренсе ( Majima et al., 1988 ; Majima et al., 1990 ). Было обнаружено, что SEPD биодоступен в носовой или трахеобронхиальной слизи и оказывает протеолитическое действие даже после перорального приема ( Majima et al., 1988 ; Majima et al., 1990 ).
Недавно была представлена роль гликопротеинов муцинов, структурных компонентов слизи и их взаимодействия с микроорганизмами, в частности SARS-CoV-2, а также его патофизиологическая и терапевтическая значимость для усиления защиты слизистой оболочки и контроля респираторных инфекций ( Chatterjee et al., 2020 ). Сообщалось о повышенных уровнях муцина в слизи дыхательных путей критически больных пациентов с COVID-19 ( Lu et al., 2021 ). О более высоких уровнях муцинов сообщается в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) пациентов с COVID-19 и легких доклинических моделей SARS-CoV-2 ( Liu et al., 2020 ). Лю и др. (2020)предположили, что во время инфекции SARS-CoV-2 повышение уровня IFN-β и -γ приводит к более высокой экспрессии муцинов в альвеолярных эпителиальных клетках. Муцины прилипают к гемато-газовому барьеру, а скопившаяся альвеолярная слизь влияет на гемато-газовый барьер, тем самым препятствуя газообмену O 2 и CO 2 и вызывая гипоксию, ключевой фактор, вызывающий смертность от COVID-19. По мере прогрессирования заболевания увеличение толщины барьера вместе с повышенным воспалительным экссудатом вызывает затруднение обмена O 2 и CO 2, что приводит к критическому заболеванию и осложнениям ( Liu et al., 2020 ).
Кроме того, SEPD оказался полезным при хронических респираторных заболеваниях ( Nakamura et al., 2003 ), хроническом синусите ( Majima et al., 1988 ), заболеваниях уха, носа и горла ( Mazzone et al., 1990 ), секреторном среднем отите ( Bellussi et al., 1984 ) и хроническое заболевание дыхательных путей с затрудненным отхождением мокроты ( Nagaoka et al., 1979 ). Основываясь на роли SEPD в мукоцилиарном клиренсе, облегчении кашля и обеспечении гигиены дыхательных путей, он может быть полезен для отсрочки легочных осложнений и улучшения качества жизни при COVID-19.
Серратиопептидаза как противовоспалительный препарат может быть полезна при COVID-19
Противовоспалительные эффекты SEPD были зарегистрированы в конце 1960 – х годов, и с тех пор она была широко используется в терапевтических средств для лечения воспалительных заболеваний в Японии и многих европейских и азиатских стран ( Gupte и Luthra, 2017 ; Тивари, 2017 год ; Jadhav и др ., 2020 ). В настоящее время он доступен в Соединенных Штатах, Канаде и европейских странах как натуральная добавка для здоровья или диетический ингредиент, а не как лекарство ( Jadhav et al., 2020 ). Он широко используется при лечении боли и воспалений, связанных с суставами, хронических мышечных отеков, связанных со спортом, растяжений, шрамов, разрывов связок, хронических отеков и травм, синусита, бронхита, синдрома плодолистного канала, удаления зубов, нагрубания груди и послеоперационное воспаление (Mazzone et al., 1990 ; Клейн и Куллич, 2000 ; Тивари, 2017 ).
Было показано, что SEPD оказывает противовоспалительное действие за счет уменьшения воспалительных цитокинов и молекул адгезии, таким образом регулируя движение воспалительных клеток к месту воспаления ( Tiwari, 2017 ). Сообщается, что он безопаснее обычных нестероидных противовоспалительных препаратов с точки зрения безопасности и эффективности и проявляет синергизм с ними, а также с ионами металлов, такими как цинк и марганец ( Tiwari, 2017 ). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что SEPD проявляет противовоспалительную, противоотечную и фибринолитическую активность при разрешении воспаления у пациентов с острыми или хроническими заболеваниями уха, носа или горла ( Mazzone et al., 1990 ).
Было продемонстрировано, что SEPD снижает количество нейтрофилов и изменяет вязкоэластичность мокроты у пациентов с заболеваниями дыхательных путей ( Nakamura et al., 2003 ). Считается, что уменьшение количества нейтрофилов снижает эластазу, сериновую протеазу, высвобождаемую активированными нейтрофилами в ответной реакции организма на атакующие белки патогенов; облегчить гидролиз белка во внеклеточном матриксе хозяина, особенно коллагена IV и эластина; вызвать воспаление; и увеличить размножение вирусов ( Thierry, 2020). Эластаза в легких может вызвать чрезмерное поглощение воды, которое обезвоживает слизь и вызывает неэффективный мукоцилиарный клиренс. Эластаза также способствует образованию АФК, изменяет проницаемость легочных барьеров и запускает провоспалительные цитокины. Таким образом, ингибирование эластазы с помощью SEPD может быть полезным для подавления цитокинового шторма, вызывающего острое повреждение легких при COVID-19. Ингибирование эластазы с помощью SEPD в дыхательных путях также может подавлять воспаление дыхательных путей, характеризующееся уменьшением повреждения бронхов, улучшением биения ресничек и снижением гиперсекреции слизи ( Thierry, 2020 ).
Кроме того, повышенные уровни воспалительных цитокинов, включая интерлейкин (IL) -6, играют жизненно важную роль в патогенезе и прогрессировании осложнений, тяжести и смертности COVID-19 ( Cummings et al., 2020 ; Hojyo et al., 2020 ; Wang J . et al., 2020 ). Клинические проявления COVID-19 могут варьироваться от легких до тяжелых с широко распространенным поражением легких, начиная от пневмонии и заканчивая острым респираторным дистресс-синдромом, включая обширное альвеолярное повреждение наряду с прогрессирующей дисфункцией легких и ведущее к дыхательной недостаточности, которая может привести к смерти ( Ян и др., 2020 ).
Острый респираторный дистресс, который вызывает острые повреждения легких, характеризующиеся инфильтрацией нейтрофилов, васкулитом и секрецией провоспалительных цитокинов, в частности, приводит к значительному увеличению уровня IL-6, что, как было установлено, связано с тяжестью заболевания, прогнозом и смертность ( Giamarellos-Bourboulis et al., 2020 ; Han et al., 2020 ). Повышенные уровни IL-6 также способствуют острому повреждению легких на моделях на мышах ( Goldman et al., 2014 ), аналогично тем, которые наблюдаются у пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом при COVID-19; таким образом, ингибирование повышенного уровня IL-6, по-видимому, смягчает острое повреждение легких ( Goldman et al., 2014 ; Pelaia et al., 2020). В недавнем исследовании показано, что SEPD и наночастицы куркумина (НЧ) проявляют мощную ингибирующую активность IL-6, о чем свидетельствует снижение уровня IL-6 в диапазоне от 47 до 80% в макрофагах человека, стимулированных липополисахаридами ( Jaiswal and Mishra, 2018 ). НЧ SEPD и куркумин проявили мощные синергетические иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства ( Jaiswal and Mishra, 2018 ). Также было обнаружено, что SEPD ингибирует IL-6, трансформирующий экспрессию фактора роста-β (TGF-β), хемокины ( Selan et al., 2017 ) в тканях мозга крыс с моделью болезни Альцгеймера, индуцированной хлоридом алюминия ( Fadl et al. , 2013 ) и кровь ( Iie, 2013) после перорального приема. Было продемонстрировано, что SEPD ослабляет провоспалительные цитокины в легочных тканях после липосомальной доставки ( Gupta et al., 2017 ).
Кроме того, гипервоспалительные реакции также связаны с перепроизводством брадикининов, которые, в свою очередь, определяют тяжесть, прогрессирование и смертность заболевания ( Henderson et al., 2020 ). Брадикинин является одним из мощных компонентов вазопрессорной системы, который разрушается ангиотензин-превращающим ферментом (АПФ) и после индукции вызывает гипотонию, вазодилатацию и натрийурез ( Hofman et al., 2016 ). Было установлено, что повышенный уровень брадикинина от сериновой протеазы калликреина способствует расширению сосудов, гипотонии и изменению проницаемости сосудов, а также может приводить к чрезмерному образованию гиалуроновой кислоты в бронхоальвеолярном пространстве легких, что ухудшает функцию легких и играет роль в начало воспаления и боли ( Garvin et al., 2020). Сообщается о снижении активности ферментов, расщепляющих брадикинин, в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) пациентов с тяжелой / критической инфекцией COVID-19 ( Garvin et al., 2020 ). Считается, что уменьшение количества ферментов сдвигает ренин-ангиотензиновую систему на производство Ang, опосредующего ACE2. Повышенная регуляция ACE2 и сниженная деградация брадикинина под действием ACE, как полагают, вызывает «брадикининовый шторм», который вызывает утечку жидкости в легкие, и в сочетании с гиалуроновой кислотой образует желеобразный материал. Это липкое образование препятствует обмену O 2 и CO 2 и приводит к серьезным осложнениям при COVID-19 ( Garvin et al., 2020 ) .
Кроме того, было показано, что SEPD оказывает противовоспалительное действие, ингибируя высвобождение серотонина и гистамина. Противовоспалительная активность SEPD на системном и клеточном уровне указывает на его потенциал в ограничении клеточного повреждения в различных органах путем ингибирования воспаления. Таким образом, можно предположить, что SEPD может уменьшить острый респираторный дистресс и ограничить осложнения COVID-19, приписываемые его ингибирующему влиянию на брадикинин, серотонин и гистамин ( Malshe, 2000 ).
Потенциал серратиопептидазы при осложнениях коагулопатии и тромбоза
Помимо воспалительных цитокинов, более высокие уровни брадикинина с повышенными уровнями факторов роста демонстрируют сильную связь между воспалением и коагуляцией ( Hofman et al., 2016 ). Кроме того, гистамин и брадикинин, вазоактивные медиаторы, участвуют в отеке слизистой оболочки. Активация нейтрофилов и тучных клеток вместе с активацией фибринолитической системы (т.е. активация плазминогена) функционально связаны с производством брадикинина и считаются одним из важных воспалительных продуктов системы свертывания ( Hofman et al., 2016 ). Сообщалось о более высоком уровне фибриногена и более низком уровне антитромбина у пациентов с COVID-19, что связано с тяжестью инфекции, смертностью и прогнозом у выживших ( Tang et al., 2020). Развитие тромбоза, характеризующееся значительным увеличением количества D-димера и продуктов распада фибрина / фибриногена при коагулопатии, является одной из основных причин сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с COVID-19 ( Connors and Levy, 2020 ).
Кроме того, было выявлено, что продукты повышенной деградации фибрина играют роль во внутрисосудистом свертывании, проявлении вирусной коагулопатии после артериального, венозного и микрососудистого тромбоза и повреждения эндотелия в легких, что приводит к острому респираторному дистресс-синдрому (ARDS) ( Kipshidze et al. др., 2020 ).
Многие фибринолитические методы лечения и тканевые активаторы плазминогена на основе сериновой протеазы, известные своей пользой при сосудистых заболеваниях, были предложены для помощи в лечении COVID-19 ( Lechowicz et al., 2020 ). Сообщалось, что SEPD обладает обширным сродством к субстрату и фибринолитическими свойствами ( Kotb, 2013 ). SEPD обладает способностью разрушать сгустки крови, кисты и артериальные бляшки, поэтому его можно использовать в условиях повышенного риска инсульта, атеросклероза и тромбофлебита ( Mazzone et al., 1990). Фибринолитическая активность SEPD в сочетании с множеством свойств, включая протеолитическую, казеинолитическую, антифибротическую, противовоспалительную, антиатеросклеротическую и антиоксидантную активность, предполагает его потенциальные преимущества в снижении тяжести сосудистых осложнений, связанных с тромбозом или коагулопатией при COVID-19.
Потенциал серратиопептидазы в противодействии окислительному стрессу
К внелегочным осложнениям COVID-19 относятся острое повреждение печени, острое повреждение сердца, острое воспаление кишечника и острые неврологические проявления, которые в дальнейшем могут привести к сепсису и полиорганной недостаточности с плохим прогнозом ( Wang et al., 2020 ; Xu et al. ., 2020 ). Патогенез острых осложнений со стороны различных органов включает резкое нарушение антиоксидантной защиты от окислительного стресса после системного гипервоспалительного ответа ( Henderson et al., 2020 ). Кроме того, ферменты сериновой протеазы проявляют активность по улавливанию свободных радикалов, что также способствует их терапевтическому эффекту ( Davies, 1986). SEPD, конъюгированный с фолатом и супероксиддисмутазой, считается полезным при воспалительных состояниях за счет усиления удерживания и локальной доставки конъюгата наряду с увеличением протеолитической активности и активности по улавливанию свободных радикалов в отношении активных форм кислорода (ROS), генерируемых из макрофагов ( Srivastava et al., 2017 ). Таким образом, антиоксидантная активность может также вносить вклад в защитные эффекты тканей и объяснять терапевтические преимущества SEPD в уменьшении осложнений со стороны органов.
Серратиопептидаза усиливает действие антибактериальных препаратов и кортикостероидов
При COVID-19 повышенный риск вторичных бактериальных инфекций у пациентов в критическом состоянии, помимо вирусной пневмонии, вносит вклад в совокупное воспалительное бремя и, как сообщается, вызывает осложнения и смерть ( Fu et al., 2020 ). SEPD оказывает синергетическое противомикробное действие с лекарствами, принадлежащими к семейству антибиотиков пенициллинов, цефалоспоринов, фторхинолонов и тетрациклинов ( Maheshwari et al., 2006 ). Было обнаружено, что SEPD устраняет перипротезную инфекцию, связанную с имплантатом, на животной модели стафилококков in vivo ( Mecikoglu et al., 2006 ). Также было показано, что он является ценным агентом в сочетании с антибиотиками и противовоспалительными средствами при лечении периимплантита (Саннино и др., 2013 ).
Также было показано, что SEPD увеличивает абсорбцию антибиотиков и предотвращает образование биопленок в легочных тканях у пациентов, перенесших торакотомию ( Koyama et al., 1986 ). Доставка в легкие SEPD с левофлоксацином в липосомах оказывает сильное противомикробное действие против инфекций Staphylococcus aureus у крыс и снижает устойчивость бактерий за счет ингибирования образования биопленок. Было обнаружено, что эта комбинация биодоступна и синергетически эффективна при респираторных инфекциях и дополнительно снизила дозы левофлоксацина при бактериальных инфекциях ( Gupta et al., 2017 ). Доклинические исследования показали, что SEPD увеличивает уровни цефотиама в плазме и легких при плеврите и только в легких при пневмоните ( Ishihara et al., 1983), при подостром бронхите ( Kase et al., 1982 ) и усиливает эффективность циклациллина, ампициллина, цефалексина и миноциклина при инфекциях десен, вызванных стафилококками ( Aratani et al., 1980 ).
Кроме того, сообщалось, что SEPD синергизирует кортикостероидные препараты метилпреднизолон и дексаметазон ( Murugesan et al., 2012 ), что привлекло внимание в связи с их потенциальным использованием при COVID-19 ( Tomazini et al., 2020 ). При остром респираторном расстройстве кортикостероиды, в основном метилпреднизолон, улучшают оксигенацию, уменьшают потребность в механической вентиляции легких и снижают риск смерти ( Steinberg et al., 2006). Однако высокие дозы или длительное использование кортикостероидов могут привести к чрезмерному подавлению иммунитета и связанной с этим смертности. Следовательно, когда патогенез прогрессирует от воспаления к фиброзу, побочные эффекты противовоспалительных препаратов, вероятно, перевешивают любую потенциальную пользу. SEPD не взаимодействует напрямую с ферментами липоксигеназы, которые являются основной мишенью для нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), поэтому лишены многочисленных побочных эффектов и проявляют синергетический эффект в сочетании с НПВП. Синергетическое и сопоставимое действие SEPD с метилпреднизолоном и дексаметазоном наводит на мысль о его потенциале в ограничении респираторного дистресса и отсрочке потребности в искусственной вентиляции легких ( Murugesan et al., 2012 ).
Серратиопептидаза может быть полезна при фиброзе легких при COVID-19
Имеются сообщения о том, что у некоторых выживших после COVID-19 фиброз легких развивается как постинфекционное осложнение ( Lechowicz et al., 2020 ). Легочный фиброз часто характеризуется активацией TGF-β и матриксной металлопротеиназы, пролиферацией фибробластов, опосредованной накоплением коллагена и внеклеточного матрикса, а также повреждением альвеолярного эпителия, паренхимы и капилляров, что может привести к затруднению дыхания и может вызвать острую дыхательную недостаточность ( MacLaren и Стрингер, 2007 г.). TGF-β1 является одним из основных участников фиброза и продукции ROS. Избыточное производство АФК, которое вызывает окислительный стресс и избыточную экспрессию цитокинов, способствует легочному фиброзу. Протеолитическая активность рассматривается как вторичная антиоксидантная защита в окислительных условиях, наряду с регуляцией воспалительных цитокинов и миграцией иммунных клеток из лимфатического узла в воспаленные и поврежденные ткани ( Tiwari, 2017 ). Способность SEPD подавлять факторы роста, особенно TGF-β, а также ингибировать окислительный стресс и экспрессию провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии ( Fadl et al., 2013 ; Gupta et al., 2017 ; Jaiswal and Mishra, 2018), правдоподобно указывает на его возможный потенциал в лечении фиброза легких.
Дозы серратиопептидазы, безопасность и побочные эффекты
SEPD обычно хорошо переносится, за редким исключением редких побочных эффектов. Он доступен отдельно или в сочетании с противовоспалительными средствами в виде таблеток, в основном в виде таблеток или капсул с энтеросолюбильным покрытием. SEPD распределяется в тканях и становится биодоступным в плазме и лимфе после связывания с альфа-2-макроглобулином в крови, таким образом, лишен аллергенности и сохраняет свою ферментативную активность на системном и клеточном уровнях в течение 1 часа.
Обычные дозы SEPD в большинстве исследований на людях колеблются от 10 до 60 мг / день в разделенных дозах, с наиболее предпочтительной дозой 10 мг трижды в день натощак. Обычно его используют в течение 2–4 недель в зависимости от цели терапии и результата. Доза 10 мг считается равной 20 000 единиц активности фермента. Поэтому мы предлагаем рассмотреть возможность применения дозы 10 мг трижды в день в качестве адъюванта при COVID-19. Использование SEPD может быть практически оправдано, будучи безопасным и эффективным и лишенным побочных эффектов, которые обычно развиваются при использовании обычных муколитиков, которые могут вызывать седативный эффект, эйфорию, желудочно-кишечные расстройства, раздражение дыхательных путей и запоры, вероятно, из-за отсутствия какого-либо взаимодействия с рецепторами. . Схема представлена на рисунке 1. для описания возможных механизмов и влияния SEPD на выработку слизи, инфекцию, воспаление и иммунитет в контексте SARS-CoV-2.РИСУНОК 1
SEPD может быть многообещающим терапевтическим кандидатом для перепрофилирования благодаря своим иммуномодулирующим, противовоспалительным, муколитическим, антифибротическим, антитромботическим, противовирусным и фибринолитическим свойствам. SEPD, будучи устаревшим, недорогим, естественным и хорошо переносимым препаратом, может быть лучшей альтернативой другим муколитикам или адъювантам с другими лекарствами, особенно у людей с симптомами мокроты или слизи или продуктивного кашля. Недавно стали доступны модели COVID-19 на животных, которые могут облегчить доклинические исследования, чтобы определить, могут ли эти соединения-кандидаты стать эффективными лекарствами. Тем не менее, предложение об использовании в COVID-19 остается неубедительным до тех пор, пока не будет проведено доказательство концепции доклинических и клинических исследований. Но нельзя упускать из виду потенциал SEPD и его многообещающие преимущества при COVID-19. Он может ограничить смертельные осложнения, включая легочные и сердечно-сосудистые заболевания, и улучшить прогноз COVID-19. Однако важно подчеркнуть, что на сегодняшний день ни одно исследование не продемонстрировало экспериментальных или клинических эффектов SEPD при COVID-19.
