Ингибитор БТК толебрутиниб продемонстрировал дозозависимое снижение количества новых повышающих уровень гадолиния очагов у пациентов с ремиттирующим или рецидивирующим вторичным прогрессирующим РС. Независимые эксперты заявили, что необходимы более масштабные и долгосрочные испытания, чтобы определить, является ли этот препарат многообещающим терапевтическим средством.
Пероральный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK) оказался достаточно многообещающим в клинических испытаниях фазы 2b против рассеянного склероза (РС), и теперь он перешел в фазу 3 испытаний, спонсируемых его производителем, Sanofi.
В 12-недельном клиническом исследовании ингибитор БТК толебрутиниб показал дозозависимое снижение количества новых повышающих уровень гадолиния очагов у пациентов с ремиттирующим или рецидивирующим вторично-прогрессирующим РС.
Несмотря на то, что новые результаты были одобрены неврологами, знакомыми с исследованием, они также не были неожиданными, поскольку два других исследуемых ингибитора БТК показали аналогичные эффекты во 2-й фазе испытаний и в настоящее время также проходят 3-ю фазу испытаний.
Интерес к классу лекарств как к потенциальному лечению против рассеянного склероза вырос после успеха лекарств против CD20. Лекарства этого класса, в том числе ритуксимаб и окрелизумаб, достигают своего эффекта за счет уничтожения всех В-клеток, тем самым подавляя нейровоспаление. Ингибиторы BTK, напротив, блокируют только один фермент, участвующий в созревании В-клеток.
BTK, экспрессируемый в большинстве кроветворных клеток, является ключевым сигнальным элементом в B-лимфоцитах и миелоидных клетках. Таким образом, было выдвинуто предположение, что ингибирование BTK снижает острое воспаление, связанное с поражениями, усиливающими контраст, — не за счет истощения всех В-лимфоцитов, а за счет их модуляции.
Однако настоящий ажиотаж по поводу класса BTK исходит из их небольшого молекулярного размера, позволяющего им преодолевать гематоэнцефалический барьер и, можно надеяться, нацеливаться на хронические тлеющие поражения, связанные с активированной микроглией и неуклонным прогрессированием болезни.
«Нацеливание на В-клетки и миелоидные клетки как снаружи, так и внутри ЦНС может иметь больший — и, возможно, синергетический — эффект на нейровоспаление и демиелинизацию, чем текущие методы лечения, модифицирующие болезнь», — пишут авторы исследования.
Чтобы проверить эту гипотезу, исследование, опубликованное в сентябрьском выпуске Lancet Neurology , включило два исследовательских МРТ-измерения этих медленно растущих поражений в головном мозге.
«Исследование, безусловно, было слишком маленьким и слишком коротким, чтобы сказать нам, повлияет ли более длительное воздействие на эти меры», — сказал первый автор статьи Дэниел С. Райх, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник и руководитель отдела трансляционной нейрорадиологии. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта.
Тем не менее, по его словам, толербрутиниб и другие ингибиторы БТК будут долгожданным дополнением к арсеналу неврологов РС, даже если они не влияют на долгосрочное прогрессирование.
«Анти-CD20 являются наиболее эффективными агентами против новых атак, но у них есть проблемы», — сказал доктор Райх. «Их вводят внутривенно. Они обладают сильным иммуносупрессивным действием. И они длятся долго. Так что есть много причин, по которым пациенты могут захотеть принять таблетки более короткого действия ».
Питер А. Калабрези, доктор медицины, FAAN, профессор неврологии и директор центра рассеянного склероза Медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса, назвал результаты «захватывающими».
«Большинство наших лекарств сейчас действуют в кровотоке, они плохо проникают в мозг», — сказал доктор Калабрези, который не принимал участия в исследовании.
«Этот известный нам препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. На самом деле он может иметь долгосрочное применение для замедления или предотвращения прогрессирующего рассеянного склероза. Это не доказано, но есть большая надежда, что это будет иметь большее влияние на медленное, коварное прогрессирование рассеянного склероза, опосредованного микроглией, в дополнение к подавлению активации В-клеток ».
Детали исследования
Фаза 2b исследования толебрутиниба включала новый дизайн, направленный на ограничение времени рандомизации пациентов в группу плацебо. Хотя двойное слепое исследование длилось 16 недель, каждая из четырех групп пациентов была помещена на плацебо только на четыре из этих недель.
Четыре группы были рандомизированы для приема 5 мг, 15 мг, 30 мг или 60 мг один раз в день в виде пероральных таблеток.
Всего в 40 центрах в 10 странах Европы и Северной Америки приняли участие 130 человек. Все участники были взрослыми в возрасте 55 лет или младше с рецидивирующе-ремиттирующим или рецидивирующим вторично-прогрессирующим РС и соответствовали одному или нескольким из следующих критериев: минимум один рецидив в течение предыдущего года, минимум два рецидива в течение предыдущих двух лет или по крайней мере одно активное поражение мозга, повышающее содержание гадолиния, за шесть месяцев до скрининга. Критерии исключения включали диагноз первичного прогрессирующего РС или диагноз вторичного прогрессирующего РС без рецидива.
На 12-й неделе лечения исследователи наблюдали дозозависимое уменьшение количества новых повышающих уровень гадолиния очагов. У пациентов, получавших плацебо, в среднем было 1,03 новых очага поражения по сравнению с 1,39 при приеме 5 мг, 0,77 при приеме 15 мг, 0,76 при приеме 30 мг и 0,13 при приеме 60 мг ( р = 0,03).
Сообщалось только об одном серьезном нежелательном явлении; Пациент в группе 60 мг был госпитализирован из-за рецидива рассеянного склероза. Наиболее частым несерьезным нежелательным явлением была головная боль, от которой страдали 13 процентов в группе 60 мг, 3 процента в группах 5 и 30 мг и 9 процентов тех, кто получал дозы 15 мг. Прекращения приема препарата или летального исхода по соображениям безопасности не произошло.
В интервью Neurology Today доктор Райх сказал, что профиль безопасности выглядит многообещающим. «Были некоторые временные изменения в ферментах печени, но не было проблем с сердцем или кровотечением, которые были проблемой при использовании ингибиторов BTK первого поколения», — сказал он.
Его группа, которая внесла свой вклад в разработку нового метода МРТ хронических активных поражений, в настоящее время проводит еще одно исследование фазы 2 с использованием более мощной МРТ 7 тесла, сказал доктор Райх.
«Мы пытаемся разработать новый взгляд на прогрессивный аспект рассеянного склероза, который в настоящее время практически не лечится», — сказал он.
Доктор Райх сказал, что в настоящее время ведется открытое продление фазы 2 исследования, которое было опубликовано в Lancet Neurology , и первые результаты будут сообщены в этом месяце на ежегодном заседании Европейского комитета по лечению и исследованиям в области рассеянного склероза.
«Профиль безопасности оценивался в течение более 24 недель», — сказал д-р Райх. «Это все еще выглядит многообещающим. Я надеюсь, что мы, работающие в этой области, продолжим сосредотачиваться не на постепенном улучшении арсенала методов лечения, которые у нас уже есть, а на действительно сложной проблеме понимания того, почему рассеянный склероз продолжает прогрессировать у многих людей. Испытания рискованные, испытания длительные, но это абсолютно критично ».
Комментарий эксперта
Эрин Лонгбрейк, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии в Йельском университете и специалист по лечению рассеянного склероза, сказала, что ее не удивило, что МРТ-измерения медленно растущих поражений головного мозга не показали никакого эффекта от 12-недельного лечения. лечение толебрутинибом.
«Прогрессирующий РС — это болезнь, измеряемая годами, и это было короткое исследование», — сказал доктор Лонгбрейк. Однако заглядывая вперед, она добавила: «Это будет денежный вопрос: можем ли мы повлиять на прогрессирование рассеянного склероза с помощью этого лекарства?»
Стивен Л. Хаузер, доктор медицины, директор Калифорнийского университета, Институт нейробиологии Сан-Франциско и профессор кафедры неврологии, задался вопросом, окажется ли способность препарата проникать в мозг самым большим преимуществом.
«Селективность ингибиторов BTK, вероятно, не менее или даже более важна, и в этой связи я хотел бы узнать больше об увеличении уровня ферментов печени у некоторых пациентов, поскольку они могут представлять собой нецелевое воздействие на другие киназы. , — сказал доктор Хаузер.
Тануя Читнис, доктор медицинских наук, профессор неврологии Гарвардской медицинской школы, профессор неврологии, специализирующаяся на лечении рассеянного склероза, сказала, что даже в течение короткого периода исследования «текущее исследование показывает, что это не очень активный препарат, который немедленно отключается. новые поражения, повышающие уровень гадолиния ».
Более того, доктор Читнис сказал: «Эффекты на воспаление ниже, чем у препаратов против CD20. Необходимы лекарства, которые могут проникать в ЦНС и замедлять прогрессирование заболевания. Но, на мой взгляд, в отношении влияния толебрутиниба на этот процесс необходимы дополнительные доказательства ».
Доктор Калабрези более оптимистично оценивает потенциал толербрутиниба и других ингибиторов БТК. «Я взволнован и с нетерпением жду результатов исследования фазы 3», — сказал д-р Калабрези.
