Триптаминергические следовые амины (например, N,N-диметилтриптамин; DMT), а также нейростероиды (например, дегидроэпиандростерон) являются эндогенными лигандами Sig-1R (Fontanilla et al., 2009). Триптамины – это встречающиеся в природе моноаминовые алкалоиды, имеющие общую биохимическую основу – триптамин. Было показано, что ДМТ эндогенно присутствует в мозге человека и в других тканях организма, однако точная физиологическая роль этого триптамина еще не определена (Frecska et al., 2013). Было показано, что, помимо его сродства к Sig-1R, DMT также действует как агонист на многочисленные серотониновые рецепторы, такие как 5-HT 1A, 5-HT 2A и 5-HT 2C (Keiser et al., 2009; Ray, 2010). Эта активность агониста широкого спектра действия может позволить DMT модулировать несколько физиологических процессов и регулировать воспаление через Sig-1R и 5-HTRs. Действительно, было обнаружено, что DMT модулирует иммунные реакции через Sig-1R в различных условиях. Они включают подавление воспаления путем блокирования высвобождения воспалительных цитокинов и хемокинов из дендритных клеток, а также ингибирование активации подмножеств Th1 и Th17 (Szabo et al., 2014). Биохимическая основа этой обширной способности заключается в возможном перекрестном взаимодействии связанной с GPCR последующей передачи сигналов 5-HTRs / Sig-1R и других воспалительных путей в иммунных клетках, а также в тонкой настройке петель обратной связи с цитокинами в периферических тканях. Таким образом, при нейровоспалении возможны два основных сценария: i) модуляция выработки цитокинов резидентной микроглией мозга, что подразумевает регуляцию воспаления с отрицательной обратной связьюпосредством индукции высвобождения противовоспалительного IL-10 и TGFβ, происходящего после активации как 5-HTR, так и Sig-1R; ii) прямой/косвенный контроль передачи сигналов NF-κB и, возможно, других путей (например,, MAPKs), участвующий в воспалении через внутриклеточные киназы, адаптерные белки и т. Д. (Обзор Сабо, 2015). Таким образом, активация 5-HTRs и Sig-1R может также влиять на передачу сигналов хемокинов, воспалительных цитокинов иммунных клеток через внутриклеточные механизмы. Большинство рецепторов, которые участвуют в психоделических эффектах, принадлежат к семейству GPCR или взаимодействуют с GPCR (Rogers, 2012). Роль сигналов, связанных с 5-HTR / Sig-1R GPCR, во внутриклеточной регуляции и координации путей NF-κB и MAPK, может иметь особое значение в отношении сложных нейроиммунологических эффектов DMT. Специфическая стимуляция подтипов рецепторов 5HTR 1 и 5HTR 2 приводит к активации NF-κB и нескольких MAPK во многих типах клеток, включая иммунные клетки (Szabo, 2015). Это скоординированное перекрестное взаимодействие между MAPK (включая p38, MEKK1, ERK и PI3K/Akt) и NF-κB приводит к сложной регуляции воспалительных реакций путем пространственно-временной регулировки высвобождения цитокинов. Ингибирующий или стимулирующий эффект активации GPCR на кинетику путей NF-κB и MAPK в значительной степени зависит от вовлеченных G-белков. DMT, действуя в основном через подтипы рецепторов 5HTR 1, 5HTR 2 и Sig-1R, регулирует NF-κB и MAPKs через белки Ga (семейства Gi и Gq) и Gβy (Raymond et al., 2011). Семейство α-субъединиц Gq связывает большое количество GPCR с PLC-β, и было показано, что многие из них активируют NF-κB. Этот механизм основан на активности IkB-киназ IKKa и IKKβ, а также пути PI3K, включающего серин/треониновую протеинкиназу Akt (Xie et al., 2000). Опосредованное осью PLC-β-IP3 высвобождение кальция из внутриклеточных запасов приводит к активации обычной протеинкиназы С (PKC). Этот кальциевый сигнал также может быть ослаблен активацией Sig-1R (Fontanilla et al., 2009), таким образом, этот рецептор может связываться с сигналами MAPK и NF-κB и регулировать воспаление (а также процессы апоптоза, инициируемые длительным развернутым белковым ответом) также через этот механизм. Вышеописанная картина предполагает прямой контроль над регуляцией транскрипции NF-κB хемокинов, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, что может сделать DMT потенциально полезным терапевтическим средством при широком спектре хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, а также патологических состояний, связанных с повышенной реакцией развернутого белка, включая, но не ограничиваясь ревматоидным артритом.артрит, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезни Альцгеймера и Паркинсона и др. Однако мощное галлюциногенное свойство ДМТ создает важную проблему, которую необходимо решить при разработке будущих лекарств.
О защитных и нейрорегенеративных эффектах агонистов Sig-1R сообщалось в нескольких исследованиях in vitro и in vivo. Было показано, что селективные агонисты Sig-1R 2-(4-морфолинэтил)1 фенилциклогексанкарбоксилат (PRE084) и кутамезин сильно стимулируют нейропротекторные механизмы и значительно повышают выживаемость и регенерацию нейрональных клеток при различных состояниях, таких как травмы, аутоиммунитет и нейродегенеративные расстройства (Penas et al., 2011; Yamashita et al, 2015). Также было обнаружено, что специфическая стимуляция Sig-1R значительно повышает уровни нейротрофического фактора GDNF, происходящего из глиальных клеток, который способствует выживанию и дифференцировке нейрональных клеток (Penas et al., 2011). Нейрорегенеративный потенциал DMT через Sig-1R был предложен ранее, поскольку существуют многочисленные биохимические и физиологические механизмы, которые облегчают транспортировку и связывание DMT с Sig-1R в мозге млекопитающих (Frecska et al., 2013). Таким образом, предполагается, что DMT – как естественный эндогенный агонист как Sig-1R, так и 5-HTRs – уникальное, многоликое фармакологическое вещество, которое играет важную роль в иммунорегуляторных процессах периферических и мозговых тканей, а также участвует в стимулировании и индукции нейрорегенерации внервная система млекопитающих.
