Абстрактный
N,N-диметилтриптамин (ДМТ) является компонентом отвара аяуаски, традиционно используемого в ритуальных и терапевтических целях в нескольких странах Южной Америки. Здесь мы исследовали in vitro и vivo потенциальное нейрогенное действие ДМТ. Наши результаты показывают, что введение ДМТ активирует основную нейрогенную нишу взрослых, субгранулярную зону зубчатой извилины гиппокампа, стимулируя новообразованные нейроны в гранулярной зоне. Более того, эти мыши показали лучшие результаты по сравнению с контрольными нелеченными животными в тестах памяти, что предполагает функциональную значимость индуцированного ДМТ нового образования нейронов в гиппокампе. Интересно, что нейрогенный эффект ДМТ, по-видимому, включает передачу сигналов через активацию рецептора сигма-1 (S1R), поскольку антагонист S1R блокировал нейрогенный эффект.
Введение
N,N-диметилтриптамин (ДМТ) представляет собой природное соединение, обнаруженное во многих видах растений и ботанических препаратах, таких как галлюциногенный настой, известный как аяхуаска 1 , классифицируемый как галлюциногенное соединение, вызывающее сильные изменения в восприятии, эмоциях и познании у людей 2 , 3 , 4 . ДМТ присутствует в нескольких тканях животных, таких как легкие 5 и мозг 6 , и рассматривается как эндогенный нейромедиатор с различными физиологическими ролями, включая передачу нервных сигналов и мозговые/периферические иммунологические действия 7 , 8 , 9 , 10 .. ДМТ также присутствует в крови, моче и спинномозговой жидкости человека 11 , 12 , 13 . Кроме того, некоторые данные свидетельствуют о том, что ДМТ может секвестрироваться и храниться в системе пузырьков головного мозга, и что экологический стресс увеличивает его уровень в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих 14 , 15 , 16 . ДМТ связывается и оказывает агонистическое действие на подтипы 1А и 2А серотонинового рецептора (5-НТ) 17 , 18. Эти рецепторы представляют собой рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), принадлежащие к семейству серотонинергических рецепторов и вовлеченные в многочисленные каскады внутриклеточной передачи сигналов с высокой экспрессией в нескольких областях ЦНС. Некоторые исследования показали, что ДМТ также с низким сродством связывается с несеротонинергическими рецепторами, такими как рецептор сигма-1 (S1R). S1R, который традиционно считался опиоидным рецептором, в настоящее время классифицируется как высококонсервативный трансмембранный белок, принадлежащий к орфанному семейству и локализующийся в основном в мембране эндоплазматического ретикулума. σR-1 широко распространен в ЦНС, главным образом в префронтальной коре, гиппокампе и стриатуме 19 . Интересно, что у млекопитающих одним из естественных эндогенных лигандов σR-1 является DMT 14 .. Этот рецептор связан с несколькими клеточными функциями, включая мозг, такими как транспорт липидов, регуляция метаболизма, клеточная дифференцировка, передача сигналов (в ответ на стресс), клеточная защита от окислителей, миелинизация и, совсем недавно, нейрогенез 20 , 21 , 22 , 23 , 24 .
Нейрогенез — процесс образования новых функциональных нейронов преимущественно в СВЗ и субгранулярной зоне ДГ гиппокампа. У млекопитающих этот процесс происходит в основном в пренатальный период, значительно снижаясь у взрослых 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 . У людей, хотя недавно сообщалось о наличии нейрогенеза у взрослых во время старения 31 , 32 , 33 , большинство исследований показывают, что нет существенных доказательств в поддержку этого. Недавний обзор Duque и Spector предполагает, что во взрослом возрасте сохранение существующих нейронов более важно, чем образование новых.34 . Нейрогенез представляет собой сложный процесс, включающий множество клеточных активностей, включая пролиферацию нейральных стволовых клеток (НСК; предшественников), миграцию и дифференцировку, выживание, приобретение клеточной судьбы и созревание, а также интеграцию этих новообразованных нейронов в существующие нейронные цепи. Все эти процессы точно регулируются множеством факторов 35 . Успехи в изучении этих факторов и механизма их действия могли бы помочь нам исследовать возможные новые инструменты, которые позволят нам расширить ограниченную эндогенную нейрогенную способность взрослого мозга и, следовательно, открыть новые области для разработки эффективных методов лечения в зрелом возрасте. лечение повреждений головного мозга и нейродегенеративных заболеваний.
Нейродегенеративные заболевания (включая болезни Паркинсона, Альцгеймера, Хангтинтона и др.) и острые повреждения нервной системы (такие как инсульт и черепно-мозговая травма) характеризуются постепенной и избирательной потерей нейронов в пораженных областях нервной системы. Одной общей чертой этих нарушений является нарушение пролиферации клеток-предшественников в нейрогенных нишах 36,37 . В моделях животных, воспроизводящих патологические признаки болезни Альцгеймера, потеря нейрогенной способности была описана в SVZ 38 . Это снижение также наблюдается в посмертном мозге пациентов с болезнью Паркинсона, предполагая, что потеря нейрогенной активности происходит из-за потери дофамина, влияющего на нервные предшественники у взрослых 39. Эти данные подтверждают тот факт, что при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, происходит не только дегенерация и гибель зрелых нейронов, но и негативно сказывается процесс образования новых нейронов-предшественников во взрослом мозге. Согласно этим данным, стимуляция эндогенных популяций стволовых клеток и предшественников нейронов может быть многообещающим подходом для улучшения функциональности некоторых областей, пораженных нейродегенеративными патологиями. Фактически стимуляция нейрогенеза уже была предложена в качестве новой терапевтической стратегии при психических и неврологических заболеваниях 40 , 41 , 42 , 43 , 44.и в нескольких исследованиях сообщалось, что клиническая эффективность антидепрессантов часто связана со способностью этих препаратов индуцировать нейрогенез 45 , 46 , 47 , 48 .
Основываясь на вышеупомянутых данных, включая наши результаты о мощном нейрогенном действии других компонентов аяхуаски 49 , основной целью этой работы было проанализировать возможную роль ДМТ в нейрогенезе у взрослых, а также выяснить его механизм действия.
Наши результаты in vitro и in vivo показывают, что ДМТ является ключевым регулятором активности взрослых НСК, так как это соединение играет важную роль в регуляции экспансии и дифференцировки популяции стволовых клеток, расположенных в СГЗ, одной из основных нейрогенных систем взрослых. ниши. Это выявляется in vitro по увеличению числа и размера первичных нейросфер и повышенной экспрессии ki67 и PCNA, что свидетельствует о высокой скорости пролиферации и потере стволовости после обработки ДМТ. Повышенная пролиферация не указывает на коммитацию нейронов 60 ; однако ДМТ также индуцировал увеличение β-III-тубулина + и МАР-2 + клетки, предполагая продвижение дифференцировки в сторону нейронального фенотипа и увеличение общего числа нейронов, достигших зрелости нейронов. Интересно, что в отличие от ранее описанного действия карболинов in vitro 49, мы также обнаружили увеличение количества других нервных клеток, таких как астроциты и олигодендроциты, после лечения ДМТ. Сходные результаты наблюдались in vivo с повышенной скоростью пролиферации НСК и большей популяцией нейробластов, экспрессирующих даблкортин, мигрирующих в зернистый слой гиппокампа для образования новых нейронов. Кроме того, они оказывают функциональное воздействие, поскольку лечение ДМТ в течение 21 дня явно улучшило производительность мышей в задачах обучения и памяти, в которых, как считается, гиппокамп играет важную роль. Эти наблюдения согласуются с предыдущими работами, показывающими, что нейрогенез гиппокампа взрослых играет важную роль в этих когнитивных функциях 61 , 62 , 63 , 64 , 65 .. Принимая во внимание эти эффекты, мы можем определить, что ДМТ обладает способностью регулировать распространение и назначение популяций стволовых клеток и, следовательно, способствует памяти и процессам обучения в зубчатой извилине.
Нейрогенез состоит из пролиферации и потери стволовости НСК, миграции нейробластов и дифференцировки в функциональные нейроны. Полученные здесь результаты показывают, что ДМТ контролирует все эти этапы. Интересно, что в дополнение к нейрогенному потенциалу ДМТ также индуцировал образование астроцитов и олигодендроцитов. Эта способность контролировать нейрогенез представляет большой интерес, так как при патологических состояниях обновление нейронов должно быть оптимизировано путем одновременного воздействия на несколько процессов 40 , 66 . Ранее мы указывали, что многие молекулы 67 , 68 , 69 , 70 , 71 , а недавно и β-карболины, содержащиеся в аяуаске 49оказывает влияние на пролиферацию и дифференцировку клеток, поэтому действие ДМТ, стимулирующее пролиферацию и дифференцировку клеток, не является исключительным для этого соединения. Одна из целей этой работы заключается в том, что в дополнение к своему нейрогенному эффекту ДМТ также стимулировал миграцию и новое поколение астроглиальных клеток и олигодендроцитов, что подчеркивает универсальность этого соединения, поскольку оно может стимулировать все процессы, вовлеченные в полноценный взрослый нейрогенез. В частности, известно, что астроциты поддерживают пролиферацию, выживание и созревание развивающихся нейронов и нейробластов, которые уже влились в нейрональные клоны 72 , а также способствуют нейрогенезу 73 , 74. Фактически, предыдущие работы продемонстрировали, что астроциты in vitro могут быть непосредственно преобразованы в нейроны или стволоподобные клетки, указывая на пластичность этих соматических глиальных клеток 75 , 76 , 77 . Никаких предыдущих исследований нейрогенного эффекта ДМТ не было описано, но по сравнению с эффектом других компонентов аяуаски, таких как β-карболины 49 , мы можем сделать вывод, что влияние ДМТ на нейрогенез у взрослых значительно сильнее. В качестве дополнительной ценности для генерации нейронов образование глиальных клеток, индуцированное ДМТ, может быть идеальной мишенью для конверсии нейронов in vivo после повреждения нейронов, поскольку в некоторых исследованиях удалось получить пролиферирующие, неканцерогенные нейробласты из резидентных астроцитов 78 .. Основное терапевтическое значение полученных здесь результатов вытекает из тесной взаимосвязи между нейрогенезом и антидепрессивной активностью, описанной на нескольких животных моделях 79 .
ДМТ считается серотонинергическим препаратом, поскольку его механизм действия заключается в агонизме различных серотонинергических рецепторов, особенно 5-HT2A-рецепторов, широко описанных как индукторы нейрогенеза 80 , а также психоделиков (обзор Dos Santos и Hallak 81 ). Одним из основных ограничений, возникающих при разработке возможного лекарства из полученных результатов, является достижение желаемого нейрогенного эффекта, не вызывая у пациента галлюциногенных эффектов, вторичных по отношению к лечению ДМТ, за счет активации рецепторов 5-НТ2А. Полученные здесь результаты показывают, что наблюдаемые эффекты ДМТ опосредованы активацией S1R. В связи с этим было показано, что стимуляция S1R различными агонистами усиливает нейрогенез в гиппокампе 23 ., 82 . Более того, данные in vivo подтверждают, что дефицит σ1R прерывает нейрогенез у взрослых 22 . У людей использование агонистов S1R, таких как fluvoxamine, показывает его участие в нейропластичности 83 , указывая на важную роль в улучшении механизма обучения. В клинических исследованиях некоторые агонисты S1R, включая флувоксамин, донепезил и нейростероиды, улучшали когнитивные нарушения 84 , 85 . Нейрогенез в гиппокампе взрослых широко распространен у млекопитающих, включая людей, и может действовать как ключевой регулятор познания, памяти и поведения, связанного с эмоциями 86. Дефицит нейрогенеза у взрослых связан с физиопатологией депрессии, а модуляция нейрогенеза лежит в основе действия некоторых антидепрессантов 79 .
Недавно в предыдущем исследовании была описана роль другого психоактивного триптамина, 5-метокси-N,N-диметилтриптамина (5-MeO-DMT), в нейрогенезе 87 . В отличие от внутримозговой инъекции 5-MeO-DMT, которую вводят эти авторы, мы использовали DMT ip, который может проникать через гематоэнцефалический барьер, что облегчает его введение людям в будущем. Более того, нейрогенный эффект ДМТ посредством активации S1R сочетается с антагонизмом к рецептору 5-HT2A, что позволяет избежать галлюциногенных эффектов этих производных триптамина. Эта информация может оказаться очень полезной для будущей разработки новых методов лечения нейродегенерации.
В заключение, это исследование показывает, что ДМТ, присутствующий в настое аяхуаски, способствует нейрогенезу, стимулируя расширение популяций нейральных предшественников и индуцируя дифференцировку этих НСК. Более того, нейрогенная стимуляция, наблюдаемая после лечения ДМТ, коррелирует с улучшением задач пространственного обучения и памяти in vivo. Стимуляция нейрогенных ниш взрослого мозга может существенно способствовать антидепрессивному действию аяуаски в недавних клинических исследованиях. Универсальность и полная нейрогенная способность ДМТ гарантируют будущие исследования этого соединения. Кроме того, его способность модулировать пластичность мозга указывает на его терапевтический потенциал в отношении широкого спектра психических и неврологических расстройств, среди которых нейродегенеративные заболевания.
