Исследование показало, что у пациентов с рассеянным склерозом (РС) уровни молекул, называемых желчными кислотами, циркулируют в крови ниже, чем обычно. Эти молекулы, которые вырабатываются в печени для содействия абсорбции жира в кишечнике, также блокируют воспаление и повреждение нервных клеток в мозге.
Пероральное лечение таурурсодезоксихолевой кислотой (TUDCA) – желчной кислотой, которая в настоящее время проходит клинические испытания для прогрессирующего рассеянного склероза, подробно описано ниже – снижает количество иммунных клеток, проникающих в мозг и демиелинизацию (потеря миелина, защитного слоя нервных клеток) в животные модели РС, уменьшая общую тяжесть заболевания, сообщили ее исследователи.
Их исследование « Метаболизм желчных кислот изменяется при рассеянном склерозе, а прием добавок улучшает нейровоспаление », было опубликовано в журнале клинических исследований .
Желчные кислоты, продукты обмена холестерина, в основном работают в кишечнике, помогая поглощать липиды (жиры). Но они также могут выполнять нейропротективную роль, предотвращая воспаление.
Исследования показали, что рецепторы этих молекул существуют на многих клетках, в том числе в мозге и иммунной системе, и что активация этих рецепторов снижает тяжесть заболевания на животных моделях РС.
Является ли метаболизм желчных кислот проблематичным (аномальным) у пациентов с РС, остается неизвестным.
Чтобы решить эту проблему, команда под руководством исследователей из Университета Джона Хопкинса исследовала уровни желчных кислот в крови у 107 пациентов с РС – 56 с ремиттирующим заболеванием ( RRMS ) и у 51 с прогрессирующим РС – и сравнила их уровни с уровнями 52 здоровых людей, обслуживающих в качестве контроля.
Уровни 25 метаболитов, связанных с метаболизмом желчных кислот, были протестированы у всех участников, включая первичные метаболиты желчных кислот (синтезируются в печени) и вторичные метаболиты желчных кислот (позднее модифицированные ферментами в кишечнике).
Результаты показали более низкие уровни нескольких первичных желчных кислот у пациентов с прогрессирующим РС по сравнению с контролем, и несколько вторичных желчных кислот, которые были ниже в обеих группах пациентов по сравнению со здоровыми людьми.
Эти изменения в метаболизме желчных кислот оставались значительными после поправки на такие факторы, как возраст, пол и раса. Они также были подтверждены в большей группе пациентов с РС (175 пациентов) и в контрольной группе, но в этой группе пациенты с RRMS не имели значительно более низких уровней вторичных желчных кислот по сравнению с контрольной группой.
«В целом, данные обоих методов метаболомики [изучение метаболитов] во взрослых когортах выявили изменения в метаболизме желчных кислот у пациентов с РС, с большей аномалией, отмеченной в группе с PMS [прогрессирующим РС]», – пишут исследователи.
Дополнительный анализ показал, что метаболизм желчных кислот не зависел от вида лечения, которое получали пациенты, и что у пациентов с РС у детей были изменения, аналогичные метаболизму желчных кислот, как у взрослых пациентов.
Чтобы понять, могут ли уровни желчной кислоты влиять на мозг пациентов, исследователи затем изучили, есть ли в их поражениях головного мозга рецепторы, связанные с передачей сигналов желчной кислоты.
Они обнаружили два таких рецептора – FXR и GPBAR-1 – с более выраженными уровнями в повреждениях белого вещества (области мозга, состоящие в основном из нервных волокон), чем в здоровом белом веществе.
В частности, рецептор GPBAR-1 был обнаружен в астроцитах и клетках врожденной иммунной системы – макрофагах и миелоидных клетках – в поражениях головного мозга. Оба этих типа клеток играют ключевую роль в воспалении и дегенерации нервных клеток, наблюдаемых в головном мозге пациентов с РС.
Затем группа исследовала астроциты и иммунные клетки мозга (микроглию) в лаборатории с помощью TUDCA, эндогенной (происходящей из организма) желчной кислоты. Результаты подтвердили защитную роль желчных кислот при рассеянном склерозе, поскольку TUDCA предотвращал повреждение астроцитов и микроглии, не влияя на их жизнеспособность в качестве клеток.
Лечение мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом – распространенной моделью рассеянного склероза у животных – с помощью TUDCA также подтвердило, что желчные кислоты являются нейропротекторными, у обработанных животных наблюдается меньшая демиелинизация и инфильтрация иммунных клеток, а также меньше токсических астроцитов. Исследователи обнаружили, что это ослабление тяжести заболевания было опосредовано рецептором GPBAR-1.
«Результаты этого исследования расширяют наше понимание того, как изменения в метаболоме могут влиять на аспекты заболевания [развития] РС и потенциально влиять на процессы, которые обеспечивают нейродегенерацию при множественных неврологических заболеваниях», – заключили они.
«Мы также предоставляем парадигму для будущих исследований, чтобы определить дополнительные метаболические пути, которые могут быть направлены на изменение течения РС», – добавили исследователи.
Эта команда в настоящее время возглавляет клиническое исследование Фазы 1/2 ( NCT03423121 ), проверяющее безопасность и раннюю эффективность ежедневной пероральной добавки TUDCA по сравнению с плацебо у пациентов с прогрессирующим РС с низким уровнем желчных кислот в крови. В исследовании, финансируемом Национальным обществом РС, участвуют до 60 взрослых с прогрессирующим заболеванием в Университете Джона Хопкинса.
