Исследователи сообщают, что лечение рассеянного склероза (РС) с помощью Tecfidera (диметилфумарата) вызывает специфические генетические изменения, которые могут снизить уровни иммунных Т-клеток, нацеленных на центральную нервную систему.
Их исследование «Фумараты направлены на метаболически-эпигенетическое взаимодействие самонаводящихся в мозг Т-клеток при рассеянном склерозе» было опубликовано в журнале Brain.
Стимулы окружающей среды могут вызывать эпигенетические изменения в клетках, то есть не изменения в самих генах, а изменения в экспрессии генов (процесс, посредством которого информация в гене синтезируется для создания рабочего продукта, такого как белок).
Эпигенетические изменения могут вызывать развитие РС, так как эти изменения могут привести к тому, что Т-клетки атакуют центральную нервную систему. Одним из типов эпигенетических изменений является деметилирование ДНК, удаление метилхимических групп, в которых молекулы, участвующие в метаболизме (такие как фумарат), взаимодействуют с ферментами, известными как ДНК-деметилазы. Этот процесс играет ключевую роль в активации, функционировании и памяти Т-клеток, что позволяет предположить, что он может быть иммуномодулирующей мишенью.
Было показано, что сложные эфиры фумаровой кислоты (FAE) эффективны в клинических испытаниях по РС, что привело к одобрению Tecfidera (Biogen) для людей с ремиттирующими формами заболевания. Однако их полный механизм действия остается неясным.
Стремясь восполнить этот пробел, ученые из Центра перспективных научных исследований (ASRC) в аспирантуре Городского университета Нью-Йорка и Медицинской школы Икан на горе Синай набрали 98 пациентов с РС, ранее не получавших лечения (47 человек, т.е. возраст 38,4 года), получавший лечение Tecfidera (35 человек, средний возраст 42,3 года) или лечившийся глатирамер ацетатом (16 пациентов, средний возраст 43,4 года) — продается как копаксон компанией Teva Pharmaceuticals, с генерическими формами Sandoz (как Glatopa) и Миланом.
У всех пациентов было стабильное заболевание в течение по крайней мере трех месяцев, но длительность заболевания была самой короткой у нелеченных пациентов — 40,4 месяца против 130 месяцев у пациентов, принимавших Tecfidera, и 100 месяцев у пациентов, использующих глатирамер ацетат.
Образцы крови отбирали у каждого участника для оценки эпигенетических изменений в Т-клетках, экспрессирующих маркер клеточной поверхности CD4. Пациенты с РС обычно имеют активированную форму этих клеток в своей крови и спинномозговой жидкости, (жидкости окружающей мозг и спинной мозг).
Результаты показали, что по сравнению с двумя другими группами лечение Tecfidera ассоциировалось с более низким процентом Т-клеток, содержащих маркеры CD3, CD4 и CD8, а также с более низким уровнем подмножеств Т-клеток, экспрессирующих CCR4 и CCR6. рецепторы, которые имеют решающее значение для миграции Т-клеток в кишечник, мозг и кожу.
Обработка ацетатом глатирамера привела к значительно более мягким изменениям в процентах Т-клеток по сравнению с отсутствием лечения.
Затем исследователи обнаружили, что FAE вызывают чрезмерное метилирование — добавление метильных групп — в Т-клетках, содержащих CD4, по сравнению с глатирамера ацетатом. В частности, это избыточное метилирование наблюдалось в микроРНК — крошечных молекулах РНК по сравнению с экспрессией гена контроля — известных как miR-21, ключ для дифференциации подмножества T-клеток, называемых клетками T helper-17 (Th17), и для экспрессии CCR6 в моделях мышиного РС. Эти клетки Th17 имеют решающее значение в воспалении и разрушении тканей, и были вовлечены в РС.
Эпигенетические эффекты FAE были впоследствии подтверждены сравнением Tecfidera до и после лечения у семи пациентов. В свою очередь, эксперименты in vitro (лабораторная посуда) показали, что FAE действуют специфически на активацию наивных Т-клеток — тех, которые способны реагировать на новые патогены для иммунной системы — содержащих маркеры CD4 или CD8.
Следует отметить, что пациенты с РС показали повышенный уровень miR-21, особенно во время острых рецидивов. Таким образом, команда выдвинула гипотезу, что ее гиперметилирование с помощью FAE может способствовать ремиссии и предотвращению рецидивов в этой популяции пациентов.
Эти результаты «предполагают, что метаболическое-эпигенетическое взаимодействие в Т-клетках можно использовать в терапевтических целях», — писали исследователи, и что иммуномодулирующее действие ФАЭ при РС связано, по крайней мере, частично с эпигенетической регуляцией Т-клеток.
Исследователи полагают, что их результаты имеют более широкое значение, помимо РС.
«Наши выводы о терапевтически активных метаболитах имеют значение для лечения не только рассеянного склероза, но и других аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз и воспалительное заболевание кишечника, которые включают в себя один и тот же тип Т-клеток», — Ахиллес Нтранос, ведущий автор исследования, сказано в пресс-релизе.
«Понимание эпигенетического влияния метаболитов на иммунную систему поможет нам разработать несколько новых стратегий лечения аутоиммунных заболеваний, которые могут помочь пациентам и врачам достичь лучших клинических результатов», — добавил Нтранос.
Патриция Касачча, старший автор исследования, пришла к выводу: «Однажды может оказаться возможным нацелиться и подавить выработку специфических самонаводящихся в мозг Т-клеток, которые играют роль в развитии РС».
