Год назад я писал о доказательствах связи между вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ) и рассеянным склерозом. С тех пор я рад сообщить, что доказательства стали еще убедительнее.
Первым новым достижением стало открытие участка белка EBV (EBNA1), который вполне мог быть источником проблемы. Антитела, которые образуются к части 386–405 белка EBNA1, также распознают определенный эпитоп (аминокислоты 370–385) белка в глиальных клетках человека. Этот белок GlialCAM, по-видимому, необходим глиальным клеткам для выполнения одной из их ключевых функций, создания и поддержания миелиновой оболочки вокруг нейронов, а демиелинизация является именно тем дефектом, который наблюдается при рассеянном склерозе. Если вы введете такие антитела нормальным мышам, они проявят симптомы, подобные рассеянному склерозу, и повреждают нервы. Кроме того, эта группа обнаружила, что CD8+ Т-клетки пациентов с рассеянным склерозом, которые распознают EBNA1, также распознают GlialCAM, в то время как EBNA1-распознающие Т-клетки от пациентов из контрольной группы более селективны и не связываются с GlialCAM. (Этот же белок, кстати, представляет интерес и при глиобластоме).
В сочетании с эпидемиологией, отмеченной ранее (см. более раннюю публикацию в блоге по ссылке выше), это является очень убедительным доказательством этой гипотезы. Но у огромного большинства людей, инфицированных ВЭБ (почти у всех!), рассеянный склероз не развивается. Хорошо, можете сказать вы, это потому, что они не вырабатывают те конкретные антитела к эпитопу EBNA1, которые, по-видимому, и вызывают все проблемы. К несчастью для такого объяснения, действительно есть люди, инфицированные ВЭБ, у которых в ответ вырабатываются именно те антитела, но у которых до сих пор не развивается рассеянный склероз.
Объяснение этому теперь может быть под рукой. Эта новая статья показывает, что эта аутореактивность сама по себе подлежит нескольким собственным средствам контроля, и что они могут сильно различаться у разных людей. Другие разрушающие клетки компоненты иммунной системы (NK-клетки «естественные киллеры»), по-видимому, уничтожают B-клетки, вырабатывающие аутореактивные антитела. В системе действительно должны быть какие-то механизмы обратной связи, подобные этому, потому что аутореактивность ваших собственных тканей по отношению к вашей собственной иммунной системе — это одновременно и плохая новость, и не такая уж редкость. Авторы также показывают, что выживут ли эти B-клетки после уничтожения, зависит от экспрессии HLA-E , ключевого медиатора распознавания патрулирующими NK-клетками, которая сама по себе зависит от нескольких других переменных факторов. В совокупности они подсчитали, что у людей, у которых есть В-клетки, экспрессирующие глиальные антитела, риск развития рассеянного склероза может варьироваться до 250 раз, в зависимости от того, как выстраивается экспрессия HLA-E.
Итак, если это подтвердится, то этиология рассеянного склероза будет такой: во-первых, человек инфицирован вирусом Эпштейна-Барра (а это большой процент населения). Во-вторых, иммунный ответ этого человека представляет собой клональную экспансию антител к определенному эпитопу вирусного белка EBNA1, который перекрестно реагирует с белком GlialCAM на поверхности глиальных клеток нервной системы. Я не уверен, какая часть людей, инфицированных ВЭБ, их проявляет, но в конечном итоге это приводит к демиелинизации и инфильтрации иммунных клеток в нервную ткань, что является признаком болезненного состояния рассеянного склероза. Существует также популяция Т-клеток, которая имеет ту же проблему перекрестной реактивности. И, наконец, пациент, очевидно, также должен иметь недостаточный ответ контроля качества В-клеток на клетки, которые производят эти антитела, при этом недостаточное количество из них подвергается атаке NK-клеток и разрушается. Упомянутые выше Т-клетки, у которых есть собственная проблема с селективностью, могут получать презентацию антигена теми же путями, которые производят эти В-клетки; Я не знаю, ясно ли это еще.
Вся эта история превращается в классику современной иммунологии. Некоторые детали еще предстоит проработать, но уже собрано много убедительных доказательств. Это, конечно, наводит на мысли о профилактике заболеваний, и будет очень интересно наблюдать за прогрессом в разработке (нескольких) вакцин-кандидатов против ВЭБ. Теперь, когда мы знаем больше о том, на что обращать внимание, мы сможем отслеживать иммунологическое состояние после вакцинации и ее влияние на профилактику рассеянного склероза.
Ключевой вопрос заключается в том, когда человек заражается ВЭБ. Эпидемиологическое исследование показало, что риск развития рассеянного склероза гораздо выше у людей, которые заражаются только после достижения взрослого возраста, а не в младенчестве, и предстоит еще много работы, чтобы понять, что к этому приводит (и где вакцинированный пациент будет земля в этом масштабе). Есть надежда, что вакцинация младенцев может привести к полному исчезновению рассеянного склероза как болезни, но также возможно, что другие факторы могут частично отменить это или, возможно, даже усугубить ситуацию. Но у нас есть инструменты, чтобы это выяснить – у нас их никогда раньше не было.
