Исследование показало, что после многократного воздействия фрагмента белка миелина – мишени аутоиммунной атаки при рассеянном склерозе (РС) – иммунные клетки у мышей были перепрограммированы на толерантность к миелину, подавляя иммунный ответ, связанный с болезнью.
Исследователи показали, что в этих толерантных Т-клетках гены, которые ограничивают иммунные ответы, усиливались, а гены, активирующие Т-клетки, были репрессированы.
Эти результаты подтверждают необходимость разработки методов лечения, которые непосредственно направлены на аутоиммунный ответ у пациентов с РС.
Исследование « Хроматиновый прайминг делает гены, ассоциированные с толерантностью Т-клеток, чувствительными к активации ниже порогового значения сигнала для генов иммунного ответа », было опубликовано в журнале Cell Reports .
РС характеризуется иммунной системой, ошибочно нападающей на миелин – жировое защитное покрытие, которое покрывает нервные волокна. Т-клетки представляют собой тип иммунных клеток, которые участвуют в аутоиммунной атаке на миелиновую оболочку и представляют собой цель для лечения РС.
Процесс активации Т-клеток против антигена – молекул, способных стимулировать иммунный ответ, – строго регулируется и зависит от множества сигнальных путей для обеспечения соответствующего иммунного ответа.
Недавний обзорный анализ показал, что активация Т-клеток может быть подавлена повторным воздействием антигена, что приводит к так называемой толерантности Т-клеток к этому антигену. Это представляет собой тип иммунотерапии с потенциалом для снижения чувствительности иммунной системы.
Понимание механизма этого явления может помочь исследователям найти способы перепрограммирования Т-клеток, чтобы они стали толерантными и не атаковали миелиновую оболочку, что может привести к эффективным методам лечения основной причины РС.
Команда под руководством исследователей из Университета Бирмингема, Великобритания, провела генетический анализ Т-клеток до и после достижения толерантности.
Исследователи использовали особую породу мышей (Tg4), у которых толерантность к T-клеткам индуцировалась путем воздействия на животных увеличивающихся доз кусочка основного белка миелина (MBP), компонента миелиновой оболочки и аутоиммунной мишени при РС. Нормальные мыши с «не-толерантными» Т-клетками служили контрольной группой.
Генетический анализ T-клеток мыши показал, что при многократном воздействии MBP сигналы к генам, участвующим в подавлении T-клеток, усиливались, тогда как сигналы к генам, участвующим в активации T-клеток, блокировались, что вместе подавляло иммунный ответ.
Чтобы понять, как эти гены были включены и выключены, команда более детально изучила эпигенетические механизмы – процесс активации генов (включение) и подавления (отключение).
В хромосомах ДНК обернута вокруг белков, называемых гистонами, чтобы сформировать структуру, известную как хроматин. Для того чтобы ген был активирован и прочитан, ДНК должна быть отделена от гистонов в процессе, называемом праймированием хроматина.
Чтобы проверить, какие гены активированы, был использован фермент, который разрезает ДНК (ДНКазу I), когда ее не распутывают и не подвергают воздействию, тогда как неактивные гены будут защищены от действия фермента.
Гены толерантных Т-клеток, приводящих к иммуносупрессии, были чувствительны к ферменту и, таким образом, включены. Напротив, гены, которые активировали Т-клетки, были защищены, поэтому выключены.
Для сравнения, этот процесс инициации хроматина сыграл небольшую роль в ответах здоровых Т-клеток, что позволяет предположить, что толерантные Т-клетки были перепрограммированы повторным воздействием МВР и сохранили память об этом изменении.
В целом, результаты показывают, «как многократное воздействие антигенов вызывает измененное эпигенетическое состояние, приводящее к Т-клеткам … толерантности, что представляет собой основу для лечения аутоиммунных заболеваний», пишут исследователи.
«Это исследование привело нас к окончательному пониманию основ иммунотерапии, которые снижают чувствительность иммунной системы», – сказал Питер Кокерилл, доктор философских наук, соавтор исследования и профессор Института рака и геномных наук в Университете Бирмингема. пресс – релиз .
«Эти результаты имеют важное значение для многих пациентов, страдающих аутоиммунными заболеваниями, которые в настоящее время трудно поддаются лечению», – сказал Дэвид Рэйт, доктор философии, соавтор исследования и профессор Института иммунологии и иммунотерапии.
По словам исследовательской группы, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, могут ли антиген-специфические иммунотерапии иметь длительные преимущества.
