Нет сомнений в том, что офатумумаб превосходит терифлуномид в отношении подавления очагового воспаления, то есть рецидивов, активности МРТ и уровней нейрофиламентов периферической крови. Однако эффективность офатумумаба против терифлуномида при реальном РС (задержка прогрессирования инвалидности и уменьшение относительной потери объема мозга) менее впечатляющая. Является ли это еще одним примером диссоциации между противовоспалительным действием анти-CD20-терапии и ее воздействием на орган-мишень, измеренным с использованием потери объема мозга, или это говорит нам что-то о терифлуномиде и причине рассеянного склероза?
По крайней мере, мне ясно, что болезнь РС возникает не из-за очагового воспаления. Основываясь на критериях Прентиса для суррогатов болезни, ни рецидив, ни фокальная активность МРТ не предсказывают исходы инвалидности в исследованиях естественной истории и группах плацебо клинических испытаний. Если очаговое воспаление было РС, то рецидивы и очаговая МРТ-активность могли бы предсказать исход независимо от того, принимаете вы ПИТРС или нет. То, что я здесь подчеркиваю, может быть философским, но очень важным. Для сравнения, стойкое или подтвержденное прогрессирование инвалидности должно быть РС и основано на патологических корреляторах, которые определяют РС (демиелинизация, нейроаксональная потеря и глиоз).
Так почему же офатумумаб так плохо справляется с этими показателями по сравнению с терифлуномидом, когда можно было ожидать, что он лучше? Я думаю, что терифлуномид является исключением, и это мнение основано на нескольких наблюдениях.
Терифлуномид оказывает влияние на прогрессирование инвалидности, намного превосходящее то, что вы ожидаете от его воздействия на рецидивы и фокальную активность МРТ; т.е. оба плацебо-контролируемых исследования фазы 3 терифлуномида дали положительные результаты в отношении прогрессирования инвалидности, несмотря на умеренное снижение частоты рецидивов (~ 33% по сравнению с плацебо).
Терифлуномид также оказывает значительное и неожиданное влияние на потерю объема мозга по сравнению с плацебо, что опять-таки несоразмерно его противовоспалительному эффекту.
Терифлуномид более эффективен при применении 2-й и 3-й линии. Тери – единственный ПИТРС, демонстрирующий последнее, и это наблюдение было замечено в обоих исследованиях фазы 3, что делает его реальным и очень важным открытием.
Наконец, терифлуномид представляет собой противовирусное средство широкого спектра действия, что может быть частью его механизма действия при РС. Может ли терифлуномид воздействовать на вирусную причину рассеянного склероза независимо от его воздействия на реакцию иммунной системы на этот вирус? Может ли это быть агент против ВЭБ? Хотя противовирусный механизм действия терифлуномида требует дальнейшего изучения, я подозреваю, что именно по этой причине терифлуномид является исключением, опровергающим эту догму.
Несмотря на эти наблюдения, я подозреваю, что сообщество РС собирается повысить офатумумаб до статуса блокбастера в течение первых 12 месяцев после его запуска. Тем не менее, я хочу повторить, что я думаю, что терапия против CD20 вводит нас в ложное чувство безопасности., то есть поскольку анти-CD20-терапия настолько хороша в подавлении рецидивов и очаговой активности МРТ, мы думаем, что разобрались с лечением РС. Однако, если вы внимательно посмотрите на орган-мишень pwMS на анти-CD20, станет ясно, что их мозг все еще разрушается тлеющим РС. Для меня очевидно, что нам нужно пойти дальше офатумумаба и терапии против CD20, чтобы нацелить на все, что вызывает тлеющий РС. Вот почему нам необходимо подумать о комбинированной терапии и найти дополнительную терапию, возможно, противовирусную, которая нормализует потерю объема мозга у людей с РС, у которых нет очаговой воспалительной активности.
Hauser et al. Офатумумаб в сравнении с терифлуномидом при рассеянном склерозе . N Engl J Med 2020; 383: 546-557.
Предпосылки : Ofatumumab, подкожная анти-CD20 моноклональное антитело, избирательно истощает В – клетки. Терифлуномид, пероральный ингибитор синтеза пиримидина, снижает активацию Т- и В-клеток. Относительные эффекты этих двух препаратов у пациентов с рассеянным склерозом неизвестны.
МЕТОДЫ: В двух двойных слепых испытаниях фазы 3 с двойным манекеном мы случайным образом распределили пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, которые получали офатумумаб подкожно (20 мг каждые 4 недели после 20 мг нагрузочных доз в дни 1, 7 и 14) или перорально. терифлуномид (14 мг в день) до 30 месяцев. Первичной конечной точкой была годовая частота рецидивов. Вторичные конечные точки включали ухудшение трудоспособности, подтвержденное через 3 или 6 месяцев, улучшение инвалидности, подтвержденное через 6 месяцев, количество очагов, повышающих уровень гадолиния, на Т1-взвешенную магнитно-резонансную томографию (МРТ), среднегодовую частоту новых или увеличивающихся очагов на Т2. -взвешенная МРТ, уровни легких цепей нейрофиламентов сыворотки через 3 месяца и изменение объема мозга.
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ: В целом, 946 пациентов были назначены на лечение офатумумабом и 936 пациентов на лечение терифлуномидом; средний период наблюдения составил 1,6 года. Годовая частота рецидивов в группах офатумумаба и терифлуномида составляла 0,11 и 0,22, соответственно, в испытании 1 (разница, -0,11; 95% доверительный интервал [ДИ], от -0,16 до -0,06; P <0,001) и 0,10 и 0,25 в исследовании. 2 (разница, -0,15; 95% ДИ, от -0,20 до -0,09; P <0,001). В объединенных исследованиях процент пациентов с ухудшением трудоспособности, подтвержденным через 3 месяца, составил 10,9% с офатумумабом и 15,0% с терифлуномидом (отношение рисков 0,66; P = 0,002); процент утраты трудоспособности, подтвержденной через 6 месяцев, составил 8,1% и 12,0% соответственно (коэффициент риска 0,68; P = 0,01); и процент улучшения инвалидности, подтвержденный через 6 месяцев, составил 11,0% и 8,1% (коэффициент риска 1,35; P = 0,09). Количество увеличивающих гадолиний очагов на Т1-взвешенное сканирование МРТ, годовая частота поражений на Т2-взвешенном МРТ и уровни легких цепей нейрофиламентов в сыворотке, но не изменение объема мозга, были в том же направлении, что и первичная конечная точка. . Инъекционные реакции наблюдались у 20,2% в группе офатумумаба и у 15,0% в группе терифлуномида (инъекции плацебо). Серьезные инфекции возникли у 2,5% и 1,8% пациентов в соответствующих группах.
ВЫВОДЫ . Среди пациентов с рассеянным склерозом офатумумаб был связан с более низкой ежегодной частотой рецидивов, чем терифлуномид. (При финансовой поддержке Novartis; номера ASCLEPIOS I и II ClinicalTrials.gov, NCT02792218 и NCT02792231 ).
