Повреждение центральной нервной системы (ЦНС) является одной из основных причин заболеваемости и смертности у пожилых людей, поскольку восстановление после повреждений или нейродегенеративного заболевания обычно не удается из-за ограниченной способности регенерации ЦНС. Причины, лежащие в основе этого ограниченного регенеративного потенциала, многофакторны, но одним из важнейших аспектов является нейровоспаление. Хотя классически считается вредным, в настоящее время становится все более очевидным, что воспаление также может способствовать регенерации, если предоставляется соответствующий контекст. Здесь мы рассмотрим современные знания о том, как острое воспаление связано с регенерацией аксонов, важным компонентом восстановления ЦНС. После повреждения зрительного нерва или спинного мозга воспалительная стимуляция и / или модификация значительно улучшают регенеративный результат у грызунов. Более того, гипотеза о полезной роли воспаления дополнительно подтверждается данными взрослых рыбок данио, которые обладают замечательной способностью восстанавливать поражения ЦНС и даже восстанавливать функциональность. Наконец, мы пролили свет на влияние процессов старения на регенеративную способность ЦНС млекопитающих и рыбок данио. Поскольку старение влияет не только на ЦНС, но и на иммунную систему, ожидается, что потенциал регенерации будет еще больше снижаться у пожилых людей, и этот элемент обязательно следует учитывать при поиске новых терапевтических стратегий.
Воспалительная стимуляция улучшает регенеративный эффект
Стимуляция воспаления оказалась одним из основных факторов, вызывающих регенеративный ответ в моделях регенерации аксонов млекопитающих. В отношении повреждения зрительного нерва ранние исследования показали, что трансплантат периферического нерва, повреждение хрусталика или интравитреальная инъекция зимозана, провоспалительной молекулы глюкана, происходящей из клеточной стенки дрожжей, может индуцировать рост аксонов RGC у грызунов [ 38 — 41 ]. Совсем недавно было показано , что меньшая молекула Pam 3 Cys, которая действует на Toll-подобный рецептор 2 (TLR2), также стимулирует регенерацию аксонов [ 42 , 43]. Все эти экспериментальные процедуры вызывают активацию микро- и макроглии сетчатки и сопровождаются притоком нейтрофилов и макрофагов в стекловидное тело. Таким образом, эти методы лечения вместе можно назвать «воспалительной стимуляцией» [ 4 , 43 ].
Точно так же воспалительная стимуляция улучшает регенеративный результат после травмы спинного мозга. Например, интраспинальная инъекция зимозана увеличивает рост аксонов [ 44 ], а стимуляция Pam2CSK4, другим агонистом TLR2, снижает потерю аксонов после повреждения спинного мозга. Эта нейропротекция является предпосылкой для образования конуса роста и последующей регенерации аксонов [ 45 ]. Таким образом, многочисленные доказательства указывают на положительный эффект воспаления на (нейрозащиту и) регенерацию аксонов поврежденных нейронов. Однако, чтобы лучше понять этот процесс, необходимо детальное описание природы медиаторов воспаления.
Влияние воспаления на регенерацию ЦНС млекопитающих
В результате прайминга микроглии пагубные эффекты иммунного ответа при повреждении могут усиливаться у пожилых людей, тем самым подавляя полезные аспекты воспаления и дополнительно ограничивая регенеративные способности. Некоторые исследования уже предоставили доказательства этой гипотезы на различных моделях травм. Во-первых, после черепно-мозговой травмы ответ микроглии действительно оказался более выраженным и продолжительным у старых мышей по сравнению с молодыми взрослыми особями [ 151 ]. Другое исследование показывает, что черепно-мозговая травма приводит к более крупным поражениям у старых мышей. Вместе с тем, иммунная активация преувеличена, и было продемонстрировано повышенное соотношение про- и противовоспалительных микроглии / макрофагов [ 152]. Во- вторых, уменьшается функциональное восстановление при старении наблюдается также после повреждения спинного мозга у мышей и коррелирует с нарушениями в индукции IL-4 рецептора альфа (IL-4R & alpha ; ) экспрессии в микроглии. Авторы предполагают, что нарушение восстановления у старых мышей связано со сниженной реакцией микроглии / макрофагов на IL-4 и, таким образом, сдвигом в сторону активации провоспалительных цитокинов [ 153].]. Недавно эта исследовательская группа также продемонстрировала возрастное снижение экспрессии макрофагального IL-10 после травмы спинного мозга. Поскольку IL-10 является ключевым индикатором M2-подобной активации, это указывает на уменьшение количества противовоспалительных макрофагов и, таким образом, на нарушение баланса между фенотипами макрофагов, что предположительно лежит в основе наблюдаемого нарушения функционального восстановления с возрастом [ 154].]. Наконец, возрастные нарушения микроглии также были обнаружены после повреждения сетчатки. В модели повреждения, вызванного лазером, стареющая микроглия реагирует медленнее; то есть их подвижность процесса и скорость миграции снижаются. Кроме того, стареющая микроглия остается в месте повреждения в течение более длительного периода времени, чем у их молодых взрослых собратьев, что указывает на то, что разрешение воспалительной реакции замедляется с возрастом. К сожалению, в этом исследовании не рассматривались возрастные различия в тяжести травм и функциональном восстановлении [ 141 ]. Безусловно, старение микроглии и макрофагов, происходящих из крови, несомненно, влияет на регенеративную способность после травм ЦНС.
Медиаторы воспаления при регенерации зрительного нерва
2.2.1. Воспалительные явления на месте травмы
Подобно другим поражениям ЦНС, острое повреждение зрительного нерва вызывает изменения в микросреде, непосредственно окружающей место повреждения. Миелин, который обычно обернут вокруг аксонов, становится фрагментированным, оставляя кончики аксонов открытыми для ингибирующих молекул, происходящих из миелина, таких как Nogo, миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG) и олигодендроцит-миелиновый гликопротеин (OMgp) [ 4 , 7 ]. Вскоре после травмы резидентная микроглия реактивируется, и макрофаги, полученные из моноцитов, попадают в место поражения. Микроглия участвует в реактивации астроцитов, поскольку они начинают секретировать различные цитокины и другие факторы [ 46]. В конце концов, все эти глиальные клетки вносят вклад в образование рубцовой ткани, которая представляет собой важный барьер для регенерации аксонов [ 4 , 47 ]. Кроме того, предполагается, что действие микроглии / макрофагов, а также астроцитов приводит к распространению вторичной дегенерации, которая способствует распространению повреждения за пределы исходного (первичного) участка поражения [ 48 , 49]. В качестве альтернативы также предполагается, что микроглия / макрофаги обладают полезными функциями в месте поражения, такими как фагоцитоз миелиновых остатков или защита от эксайтотоксичности глутамата. Предполагается, что результат активации микроглии / макрофага, положительный или отрицательный, сильно зависит от времени и точных патологических состояний [ 49 , 50 ] и, следовательно, требует дальнейшего изучения.
Заключение
В последние годы нейродегенеративные заболевания и травмы ЦНС были в центре внимания нейробиологических исследований, и многие исследования были посвящены выяснению клеточных и молекулярных изменений, лежащих в основе их патологии. Врожденная иммунная система, несомненно, участвует в патогенезе многих из этих состояний ЦНС, но все больше данных свидетельствует о том, что она также может благотворно способствовать регенеративному процессу. Действительно, на моделях повреждений зрительного нерва и спинного мозга было показано, что сбалансированная активность типов воспалительных клеток, из которых наиболее изучены микроглия и переносимые с кровью макрофаги, улучшает морфологическое и функциональное восстановление после повреждения.
Исходник ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5288536/
